Беременность и ревматоидный артрит

У оставшегося числа пациенток заболевание остается активным и лишь у меньшинства ухудшается. Этот принцип работает при большинстве синдромов воспалительного полиартрита. У небольшой части пациенток с СКВ во время беременности возникают обострения. В настоящее время их распространенность снизилась вследствие проведения более эффективной терапии до беременности и планирования самой беременности. Ранее обострения СКВ во время беременности могли встречаться чаще из-за отмены препаратов у пациенток с довольно активным течением заболевания. В некоторых случаях пролактин (провоспалительный гормон) может приводить к ухудшению течения воспалительного полиартрита во время беременности и в послеродовом периоде.

РА — аутоиммунное воспалительное заболевание, при котором главную роль в основном патологическом процессе играют CD4⁺-Т-лимфоциты. Различают два подвида CD4⁺-Т-лимфоцитов: Т-хелперы 1-го типа (Txl) и Т-хелперы 2-го типа (Тх2). Txl вырабатывают ИФН-γ, ИЛ-2, ФНО-β и ИЛ-12. Активация данного типа клеток и преобладание цитокинов Tx1 обеспечивают клеточно-опосредованный иммунитет. Клетки Тх2 приводят к секреции ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые обеспечивают гуморальный иммунитет. Из двух типов Т-лимфоцитов с активным аутоиммунным заболеванием в большей степени ассоциированы Tx1, обеспечивающие клеточно-опосредованный иммунитет. В целом при беременности происходит сдвиг в сторону Тх2 гуморального иммунитета. Состав цитокинов у беременных с ревматическими заболеваниями существенно не отличается от состава у здоровых беременных. Повышенные концентрации эстрогенов, андрогенов и прогестерона могут привести к сдвигу в сторону Tx1 до беременности, а это, в свою очередь, приведет к снижению клеточно-опосредованного иммунитета. Нарушение Аг-презентирующей способности и активности нейтрофилов также может играть роль, поскольку это первичный этап, обусловливающий нормальную активацию лимфоцитов. Примечательно, что развитие ремиссии воспалительных заболеваний более вероятно у матерей и плодов, различающихся по HLA-детерминантам, это свидетельствует о том, что более активная связанная с беременностью иммуносупрессия наблюдается у женщин с наибольшим различием по HLA-системе с их плодами.

Фертильность при ревматических заболеваниях

Женщины с РА чаще не рожают или имеют меньше детей, чем их здоровые ровесницы. Однако доказательств общего снижения фертильности среди пациенток с РА нет. Общая слабость и лекарственная терапия (включая глюкокортикоиды) могут снизить сексуальное влечение и частоту половых сношений. Таких женщин также могут беспокоить возможное влияние БПРП на ребенка, а также способность не только выносить беременность, но и затем ухаживать за ребенком. Отчасти может иметь значение и обеспокоенность по поводу ухудшения симптомов РА на протяжении беременности и после нее. Удивительно, но в то время как здоровые женщины во время беременности часто испытывают значительное снижение физической активности и появление симптомов (включая боль), многие женщины с РА будучи беременными чувствуют себя лучше и испытывают меньшую боль. Тем не менее существует, однако, повышенный риск выкидышей, связанных или с основным заболеванием, или с лекарственной терапией, в том числе НПВС.

Назначение циклофосфамида при лечении РА показано в редких случаях, но его применяют при тяжелой СКВ, особенно при волчаночном нефрите или васкулите. Женщины старше 35 лет после приема циклофосфамида бесплодны, у более молодых женщин эффекты могут быть различными. Влияние циклофосфамида на яичники можно ограничить с помощью применения оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов или агонистов/антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона. У мужчин применение метотрексата, циклофосфамида или сульфасалазина приводит к снижению количества сперматозоидов, которое обычно восстанавливается после отмены препарата. В качестве альтернативы можно применить сохранение ооцитов и семенной жидкости с помощью криоконсервирования. Лечение бесплодия возможно у женщин с РА и СКВ, однако необходимо обратить внимание на СКВ, поскольку гормональное лечение может повысить активность заболевания.

Течение заболевания во время беременности

Риск повышения активности СКВ во время беременности может быть меньше, чем считали ранее. При современном лечении больше женщин беременеют, когда заболевание находится в стадии ремиссии. Кроме того, появились базисные препараты, которые можно более безопасно назначать во время беременности, и поэтому заболевание можно эффективно лечить на всем ее протяжении. Обострения СКВ во время беременности носят, как правило, легкий характер. Возникновение обострений СКВ во время беременности менее вероятно, если на момент зачатия заболевание хорошо контролировалось. Незапланированная беременность может привести к усилению выраженности кожной сыпи, ухудшению суставных симптомов, появлению язв слизистых оболочек, анемии и тромбоцитопении, артериальной гипертензии и протеинурии, повышению содержания в моче цилиндров и титров анти-дсДНК AT со снижением активности комплемента (С3 и С4).

Риск тромбозов, особенно венозных, повышен в 2-4 раза на протяжении нормальной беременности и в 6 раз после родов, особенно высок риск после операции кесарева сечения. Риск венозных и артериальных тромбозов повышен у женщин с антифосфолипидным синдромом (АФС), и всех женщин с СКВ или выкидышами в анамнезе необходимо обследовать на наличие волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых AT. АФС существует у 37% пациентов с СКВ, но может наблюдаться при другом аутоиммунном заболевании и при его отсутствии. АФС также повышает риск преэклампсии, преждевременных родов и синдрома HELLP (Н — гемолитическая анемия, EL — повышение печеночных ферментов, LP — тромбоцитопения).

Влияние беременности на спондилоартропатии более вариабельно: выраженность периферических проявлений (артропатия и увеит) обычно уменьшается, а симптомы со стороны позвоночника чаще ухудшаются. Васкулиты встречаются относительно редко, и проведено всего несколько систематических исследований во время беременности. Подобно СКВ, эти заболевания могут обостриться (особенно в I и во II триместрах). Пациентки с болезнью Бехчета находятся в группе повышенного риска развития тромбоза во время беременности. Волчаночный нефрит и почечный васкулит бывает трудно отличить от преэклампсии. Последняя чаще сопровождается артериальной гипертензией, и ее течение улучшается вскоре после родов. Склеродермия, по-видимому, не имеет особенного риска прогрессирования во время беременности.

Влияние на плод

Трансплацентарный переход IgG, включая анти-Ro/Ss-A или анти-La/Ss-B AT, может привести к развитию волчаночного синдрома новорожденных и врожденной блокаде сердца. Волчаночный синдром новорожденных может вызвать преходящую фоточувствительную сыпь, дисфункцию печени и угнетение костного мозга. Врожденная блокада сердца встречается у детей, матери которых имеют положительные анти-Ro/Ss-A AT; большинству детей, рожденных : этим осложнением, необходима установка водителя ритма в возрасте до 1 года. Врожденная блокада сердца развивается редко, лишь у 2% новорожденных от матерей с СКВ и у 1 на 22 000 общей популяции. В идеале всех молодых женщин с воспалительной артропатией, такой как СКВ или РА, следует обследовать на наличие волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых AT и анти-Ro/Ss-A AT до принятия ими решения о создании семьи или на ранних этапах беременности. Сыпь при волчаночном синдроме новорожденных проходит в течение первых 3-5 мес жизни, когда кровоток ребенка очищается от материнских IgG.

Активность заболевания при зачатии и наличие маркеров АФС служат основными показателями исхода для плода. Выкидыш происходит у 30% пациентов с активной СКВ. Все воспалительные артропатии повышают риск преждевременных родов. Однако в последние годы, благодаря современному акушерскому мониторингу и наблюдению за новорожденными, риск для ребенка значительно снизился.

Лекарственные средства

Ни один из препаратов, используемых при воспалительных полиартропатиях, не относится к абсолютно безопасным во время беременности. Следует прекратить прием метотрексата, циклофосфамида, азатиоприна, препаратов золота и циклоспорина, по крайней мере, за 3, а лучше за 6 мес до беременности. Лефлуномид имеет очень длительный период полувыведения (несколько месяцев) вследствие кишечно-печеночной циркуляции, а также очень выраженную тератогенность. Прежде чем назначать его молодой женщине, рекомендуется обсудить с ней время планирования беременности и четко объяснить, что беременности не должно быть в течение 2 лет после отмены препарата, пока он не выведется с помощью приема холестирамина и определение концентрации препарата в плазме крови не подтвердит его элиминацию.

Прием НПВС следует прекратить, если возможно, до беременности, поскольку они могут повысить риск раннего выкидыша. Поздние побочные эффекты на плод включают преждевременное закрытие артериального протока с последующей легочной гипертензией, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в кожу и нарушение функции почек, приводящее к маловодию. Если прием НПВС необходим во время беременности, лучше использовать более ранние препараты с коротким периодом полураспада: индометацин, ибупрофен и диклофенак. Глюкокортикоиды относительно безопасны во время беременности, если их дозу поддерживать на уровне, не превышающем эквивалентную дозу преднизолона 20 мг/сут. Если признана необходимость лечения матери и плода, следует назначать дексаметазон или бетаметазон. В других случаях следует применять гидрокортизон, кортизон или преднизолон; менее 10% их дозы поступает к плоду (оставшаяся часть, которая проникает через плаценту, разрушается 11β-гидроксистероид-дегидрогеназой). Побочные эффекты лечения глюкокортикоидами главным образом развиваются у матери и включают артериальную гипертензию, отеки, преэклампсию и гестационный диабет.

Наиболее часто зафиксированный тератогенный эффект связан с метотрексатом, который также может вызывать выкидыш даже при нормальном плоде. Препарат может приводить к развитию врожденных аномалий, включая патологию конечностей, черепно-лицевые аномалии и некоторые аномалии нервной системы, включая анэнцефалию и гидроцефалию.

Сульфасалазин широко применяется во время беременности у пациенток с РА и воспалительным заболеванием кишечника, он признан безопасным. При необходимости подавления иммунитета препаратом выбора служит азатиоприн. Плод не может превращать его в активный метаболит, 6-меркаптопурин, и поэтому препарат относительно безопасен по тератогенному эффекту. Однако его применение ассоциировано с задержкой развития и преждевременным разрывом околоплодных оболочек.

Результаты последних исследований

В национальном исследовании (в Соединенных Штатах) с доступом к данным, охватывающим более 4 млн родов, Хакраварти (Chakravarty) и соавт. показали, что по сравнению с фоновой популяцией беременных у женщин с РА или СКВ более вероятно развитие гипертензивных нарушений, длительное пребывание в стационаре и родоразрешение путем кесарева сечения. Распространенность гипертензивных нарушений была самой высокой у пациенток с СКВ и сравнима с таковой при гестационном диабете. При РА и СКВ отмечен также повышенный риск преждевременного разрыва плодных оболочек и внутриутробной задержки развития плода. Частота кесарева сечения при РА и СКВ была меньше, чем при гестационном диабете.

Данных по течению беременности у больных с синдромом Шегрена (СШ) опубликовано мало. Недавнее исследование типа «случай-контроль» изучило репродуктивные проблемы у пациентов с СШ. Жалобы на сухость во влагалище были выявлены более чем у 50% пациенток с СШ, что в 2 раза чаще, чем в контрольной группе. Подтверждена ранее зарегистрированная связь между СШ и эндометриозом. Фертильность при СШ не снижалась, но женщины принимали решение иметь меньшее количество детей вследствие их заболевания.

Пациентке следует прекратить прием метотрексата, по крайней мере, за 3 мес до беременности, которая должна быть по возможности хорошо спланирована. Следует проводить тщательный мониторинг заболевания в течение нескольких месяцев до беременности, что определит объем необходимого лечения. Понятно, что терапия должна быть минимальной до и во время беременности. Можно не ожидать снижения фертильности у вышеуказанной пациентки.