Эндокринная система плода

Некоторые гормональные сдвиги в организме женщины в значительной степени обусловлены деятельностью эндокринных желез плода, особенно надпочечников. Таким образом, без описания эндокринной системы плода обсуждение эндокринологии беременности было бы неполным.

Гипоталамус и гипофиз

Гипоталамогипофизарная система и ее кровеносные сосуды окончательно формируются в конце I — начале II триместра. Уже тогда в гипоталамусе обнаруживаются катехоламины, либерины и статины, а в передней, средней и задней долях гипофиза — полный набор гормонов. По-видимому, гипофиз приобретает способность вырабатывать гормоны раньше, чем установится его полноценная связь с гипоталамусом, поскольку гормоны обнаруживаются в культуре гипофизарных клеток плода, взятых даже на ранних сроках беременности. При анэнцефалии гипофиз также секретирует гормоны, хотя и в меньших количествах.

Динамика секреции разных гипофизарных гормонов по мере развития плода неодинакова. Сывороточные концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) достигают максимума к 20-й неделе внутриутробного развития и резко снижаются к моменту родов. Содержание ЛГ в сыворотке практически не зависит от пола плода, тогда как содержание ФСГ у плодов женского пола в середине беременности выше. Уровень ТТГ в сыворотке остается низким до 20-й недели внутриутробного развития, достигает максимума в 24—25 нед, а затем несколько снижается. Динамика уровня СТГ аналогична ТТГ (максимальная концентрация — во II триместре). Концентрация пролактина в сыворотке плода остается низкой до конца II триместра, а затем непрерывно увеличивается вплоть до родов. Сведений о содержании в сыворотке плода производных проопиомеланокортина практически нет. Было обнаружено, что уровень АКТГ высок во II триместре, а затем, вероятно, снижается, однако подтверждения этому не получено. Динамика содержания β-эндорфина, β-липотропина и α-МСГ (который, по-видимому, содержится в гипофизе плода в деацетилированной форме) в крови плода неизвестна.

Половые железы

Яички плода начинают дифференцироваться с 6—7 нед внутриутробного развития. На 10-й неделе в них начинается стероидогенез, скорость которого достигает максимума к 15—16-й неделе, а затем резко снижается к 20—25-й неделе. В период интенсивного стероидогенеза уровни гонадотропных гормонов остаются низкими. Вероятно, синтез стероидных гормонов стимулируется ХГ, концентрация которого в сыворотке плода в это время достаточно высока. В начале развития яички плода содержат большое количество рецепторов к ХГ. Установлено, что ХГ усиливает выработку стероидов in vitro. Пик секреции тестостерона in vivo совпадает с пиком содержания рецепторов к ХГ в ткани яичек, связывания ЛПНП и синтеза холестерина. Преходящее повышение выработки гонадотропных гормонов в гипофизе плода на 15— 20-й неделях внутриутробного развития, вероятно, способствует поддержанию активности половых желез в этот период. Гонадотропные гормоны необходимы для правильного функционирования яичек и половой дифференцировки у плода — это доказывается, например, тем, что у плодов с анэнцефалией часто снижено количество клеток Лейдига, возможны крипторхизм и гипоплазия наружных половых органов. Становление мужского фенотипического пола на ранних этапах внутриутробного развития определяют антимюллеров гормон, способствующий их обратному развитию, тестостерон, стимулирующий дифференцировку вольфова протока, и дигидротестостерон, отвечающий за развитие наружных половых органов.

Яичники плода начинают дифференцироваться с 7—8 нед внутриутробного развития. В I—II триместре они начинают синтезировать стероидные гормоны, однако эти гормоны, по-видимому, не играют роли в половой дифференцировке по женскому типу. В отсутствие тестостерона вольфовы протоки самостоятельно дегенерируют, а мюллеровы протоки и наружные половые органы могут развиваться даже при агенезии половых желез.

Щитовидная железа

Тиреоидные гормоны и ТТГ почти не проникают через плаценту, поэтому щитовидная железа плода развивается и функционирует независимо от матери. На сроке 10—12 нед беременности щитовидная железа становится гистологически различимой, накапливает радиоактивный йод и способна синтезировать йодтиронины; в гипоталамусе вырабатывается тиролиберин, а в гипофизе — ТТГ. До 18—20-й недели внутриутровного развития ТТГ и тиреоидных гормонов секретируется немного, а затем, к 28—30-й неделе, секреция TTF значительно возрастает, вероятно, вследствие увеличения выработки тиролиберина и повышения чувствительности тиреотропных клеток к этому гормону. Усиление синтеза Т4 начинается на сроке около 20 нед и продолжается до родов, несмотря на небольшое снижение уровня ТТГ на сроке 30—40 нед. Т3 практически не образуется вплоть до последних недель внутриутробного развития. В печени Т4 метаболизируется до реверсивного Т3, поэтому во II и в начале III триместра уровень реверсивного Т3 в крови плода достаточно высок. В последние 10 нед уровень реверсивного Т3 снижается, а уровень Т3 — повышается. Вероятно, это обусловлено влиянием глюкокортикоидов на печеночные ферменты, осуществляющие метаболизм тиреоидных гормонов. Вскоре после рождения в крови плода резко повышается содержание ТТГ, Т4 и Т3.

Надпочечники

Из всех эндокринных желез плода надпочечники изучены лучше всего. Во время внутриутробного развития надпочечники участвуют в синтезе эстрогенов. Установлено, что надпочечники играют важную роль в начале родов, по крайней мере, у овец. Надпочечники человеческого плода непропорционально велики. Фетальная зона в конце беременности составляет около 80% коры надпочечников, а вскоре после родов атрофируется. Рост надпочечников и динамика секреции андрогенов во время развития плода и в пубертатном периоде сходны, но механизмы данного явления не изучены.

Внутренняя часть фетальной зоны состоит из эозинофильных клеток. Из клеток наружной части фетальной зоны с малым ядерно-цитоплазматическим соотношением, вероятно, образуются три зоны коры зрелых надпочечников. Внутренняя и наружная части фетальной зоны различаются не только гистологически, но и по функциональным особенностям.

Многочисленные исследования органных и клеточных культур показали, что фетальная зона синтезирует те же стероидные гормоны, что и зрелая кора надпочечников. Активность Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы в надпочечниках плода низкая, возможно, отчасти из-за подавляющего действия эстрогенов; активность сульфотрансферазы дегидроэпиандростерона, напротив, высокая. Вследствие этого в фетальной зоне образуются в основном 5-сульфатарованные стероиды (дегидроэпиандростерона сульфат и прегненолона сульфат) и относительно мало — глюко- и минералокортикоиды. Недостаток Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы сохраняется вплоть до поздних сроков беременности. В зрелой коре образуются главным образом 4-стероиды (кортизол) и почти не образуются 5-стероиды. В культуре клеток фетальной зоны образуется довольно много дегидроэпиандростерона сульфата, а при добавлении АКТГ продукция этого гормона увеличивается лишь незначительно, тогда как секреция кортизола возрастает в 3—5 раз. Введение АКТГ в культуру клеток коры надпочечников приводит к усилению синтеза как кортизола, так и дегидроэпиандростерона сульфата.

In vivo секреция гормонов надпочечниками плода регулируется АКТГ. При анэнцефалии надпочечники значительно уменьшены в размерах, а их секреторная функция снижена. Прием глюкокортикоидов матерью угнетает образование АКТГ в гипофизе плода и стероидогенез в надпочечниках, а для врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы, характерно значительное усиление синтеза 17-гидроксипро-гестерона. При введении АКТГ в культуру клеток надпочечников плода спустя несколько дней изменения уровней гормонов отличаются от тех, что наблюдались вначале, и от изменений уровней гормонов в пуповинной крови, где наблюдаются высокий уровень дегидроэпиандростерона сульфата и низкий — кортизола. Возможно, in vivo действуют и другие факторы помимо АКТГ, регулирующие функцию коры надпочечников у плода.

Изучалось влияние ХГ, СТГ, плацентарного лактогена, пролактина и производных проопиомеланокортина на стероидогенез в надпочечниках плода и их рост. В настоящее время нет убедительных данных о том, что на надпочечники плода действуют какие-то другие пептидные гормоны помимо АКТГ. В экспериментах на животных показано, что N-концевые фрагменты производных проопиомеланокортина и фрагменты проопиомеланокортина с большой молекулярной массой, содержание аналогичную АКТГ аминокислотную последовательность, могут регулировать функцию надпочечников плода, однако этот вопрос до конца не изучен. В гипофизе плода были обнаружены пептиды, усиливающие секрецию дегидроэпиандростерона сульфата и кортизола. Один из них повторяет аминокислотную последовательность АКТГ, но короче его на одну аминокислоту, другие не похожи ни на АКТГ, ни на МСГ. Фрагмент соединительной полипептидной цепи проопиомеланокортина, содержащий 18 аминокислот (с 79 по 96), не влияет на секрецию гормонов культурой надпочечников плода или взрослого человека.

Функцию надпочечников плода, как и всех тканей, где протекает стероидогенез, регулируют не только АКТГ и, возможно, другие производные проопиомеланокортина, но и, вероятно, цитокины и факторы роста. Показано, что фактор роста фибробластов и эпидермальный фактор роста стимулируют пролиферацию клеток надпочечников плода; такое же действие оказывает среда, в которой до этого находилась культура клеток плаценты, по-видимому, за счет содержащихся в ней факторов роста. Считается, что АКТГ подавляет митоз в клетках надпочечников, но одновременно противодействует трансформирующему фактору роста, который ингибирует митоз в культуре клеток.

In vitro клетки надпочечников плода способны в достаточных количествах синтезировать холестерин и поддерживать стероидогенез даже без добавления его предшественников. Одновременно клетки надпочечников могут интенсивно захватывать ЛПНП. АКТГ регулирует оба механизма синтеза холестерина. При добавлении в культуру клеток ЛПНП стероидогенез в надпочечниках усиливается в большей степени, чем при добавлении ЛПВП или ЛПОНП. В нескольких исследованиях были получены косвенные доказательства важной роли ЛПНП в стероидогенезе в надпочечниках плода: при повышении уровня надпочечниковых стероидов в крови плода уровень ЛПНП понижался, тогда как концентрация ЛПВП и ЛПОНП оставалась неизменной. Вероятно, ЛПНП являются основным источником холестерина для стероидогенеза в надпочечниках in vivo. При этом концентрация ЛПНП в плазме плода зависит от интенсивности их поглощения клетками надпочечников.

Надпочечники плода изучаются не только в многочисленных экспериментах in vitro, но и при сопоставлении нормальной и осложненной беременности. При неосложненной беременности содержание дегидроэпиандростерона сульфата и кортизола в пуповинной крови относительно постоянно в конце II — начале III триместра, а в последние 6—10 нед внутриутробного развития резко возрастает. Кортизол, содержащийся в крови плода, образуется как в его надпочечниках, так и в надпочечниках матери, поэтому оценить функцию надпочечников плода по уровню кортизола затруднительно. Дегидроэпиандростерона сульфат, определяемый в крови плода, образуется только в его собственных надпочечниках и может использоваться для оценки реакции плода на течение беременности. При артериальной гипертонии, несовместимости матери и плода по антигенам системы Rh, сифилисе, задержке роста плода уровень дегидроэпиандростерона сульфата в пуповинной крови снижается. При этом часто наблюдается снижение синтеза эстрогенов в плаценте и уменьшение объема фетальной зоны в надпочечниках плода. Однако содержание кортизола в пуповинной крови, экскреция кортизола и его метаболитов с мочой у таких новорожденных остаются нормальными или повышаются, поэтому уровень кортизола не может служить показателем функции надпочечников плода.

Механизмы регуляции стероидогенеза в надпочечниках плода и их роста до конца не изучены. Установлено, что изменения секреции АКТГ в гипофизе плода (например, при приеме матерью глюкокортикоидов) тут же приводят к изменениям функции надпочечников, однако о влиянии осложнений беременности на секрецию АКТГ известно мало. Во второй половине беременности уровень АКТГ в плазме плода снижается, тогда как размеры надпочечников увеличиваются, а стероидогенез усиливается, ли различных факторов в росте и функционировании надпочечников плода представляет собой широкое поле для будущих научных разработок.