Герпес у беременных: что это такое, лечение, причины, симптомы, признаки

Причины герпеса беременных

Иногда развитие герпеса беременных связано с опухолями трофобласта — пузырным заносом и хориокарциномой. Герпеса беременных был известен под различными названиями и впервые описан Милтоном в 1872 г. как гестационный герпес. По клиническим и иммунопатологическим особенностям герпес беременных близок к пемфигоидной группе буллезных дерматозов, поэтому название «герпес беременных» более предпочтительно, чем «гестационный герпес», которое может стать причиной ошибочного толкования его как вирусного заболевания. Несмотря на клиническое сходство с герпетической инфекцией, вирусологическое исследование содержимого пузырей всегда дает отрицательный результат.

Симптомы и признаки герпеса беременных

Примерно 18% случаев заболевания приходятся на I триместр, 34% - на II и еще 34% - на III. Герпес беременных в послеродовом периоде наблюдается в 14% случаев и часто имеет «взрывное» начало, хотя появление признаков заболевания позже 3-го дня послеродового периода делает диагноз сомнительным. Если герпес беременных развивается во II триместре, то его проявления в последние недели беременности часто стихают, однако вновь резко обостряясь после родов.

Иногда во время последующих беременностей заболевание не дает о себе знать. Такое «проскакивание» наблюдается в 8% случаев, но не может быть заранее предсказано. Ясно лишь то, что рецидивы наблюдаются не всегда. Согласно ранее опубликованным сообщениям отсутствие заболевания более вероятно, если ребенок рождается от другого отца или если мать и плод полностью совместимы по локусу HLA-D, но такое наблюдается не всегда.

Сыпь герпесе беременных

Типичная картина герпеса беременных включает в себя зудящие папулы и бляшки, которые могут иметь мишеневидную, кольцевидную или полициклическую форму. Пузыри (буллы) могут образоваться и de novo на внешне неизмененной коже. Пузыри обычно напряженные и содержат серозную жидкость; изредка наблюдается образование пустул. У 90% пациенток сыпь сначала ограничена пупочной областью, распространяясь затем на остальные отделы живота, бедра, ладони и подошвы. Пузыри часто распространяются на все тело, но на лице и слизистой оболочке полости рта они не появляются. Они исчезают раньше, чем эритематозные бляшки. Если заболевание не осложняется вторичной инфекцией, то пузыри заживают без образования рубца.

Течение герпеса беременных

Продолжительность сыпи после родов бывает различной и обычно колеблется от нескольких недель до нескольких месяцев. Известны случаи, когда заболевание длилось до 11—12 лет.

Длительность герпеса беременных в послеродовом периоде не зависит от его активности и титра антител в сыворотке крови.

Пузырный занос и хориокарцинома

При опухолях трофобласта нет плода и амниотической оболочки. Примечательно отсутствие сообщений о поражениях кожи, подобных герпесу беременных, у мужчин с хориокарциномой. Эта опухоль встречается относительно часто и по биохимическим особенностям напоминает беременность. Цитогенетические исследования показали, что хромосомы при хориокарциноме у мужчин также имеют только отцовское происхождение. Можно предположить, что для развития герпеса беременных необходимо присутствие не только зародышевой ткани или плода, но и плаценты.

Поражение плода и новорожденного при герпесе беременных

Примерно в 5-10% случаев герпеса беременных у новорожденных наблюдается поражение кожи. Каких-либо отдаленных последствий герпеса беременных, а также учащения аутоиммунных заболеваний у этих детей со временем не отмечается.

Герпес беременных новорожденных обусловлен пассивным переносом через плаценту матери аутоантител класса IgG к базальной мембране. Эти антитела можно выявить в крови из пуповинной вены и в коже новорожденного. По-видимому, заболевание нередко имеет субклиническое течение, так как исследование кожи плода методом прямой иммунофлюоресценции всегда дает положительный результат, несмотря на отсутствие явных признаков заболевания. К концу 1-го месяца жизни при исследовании кожи отклонения отсутствуют и аутоантитела к базальной мембране уже не обнаруживаются.

Вопрос о том, способствует ли герпес беременных развитию осложнений у новорожденных и повышает ли летальность, остается открытым. В 1969 г. Kolodny сообщил об отсутствии увеличения частоты мертворождений и спонтанных абортов у женщин, болеющих герпесом беременных. Однако Lawley и соавт., проанализировав 41 случай иммунологически подтвержденного герпеса беременных, выявили увеличение частоты осложнений у плода и антенатальной смертности. Однако эти результаты основывались также на анализе опубликованных случаев. Анализ 50 случаев герпеса беременных выявил незначительное увеличение частоты рождения маловесных детей, а поскольку пониженная масса тела ребенка при рождении связана с увеличением риска осложнений и летальности, то авторы заключили, что герпес беременных отрицательно сказывается на прогнозе беременности. Более позднее исследование на большем клиническом материале показало отсутствие увеличения частоты спонтанных абортов и существенного увеличения смертности, но выявило увеличение частоты рождения недоношенных и маловесных детей при герпесе беременных. Эти последствия герпеса беременных, по-видимому, объясняются нарушением функции плаценты.

Аутоиммунные заболевания

У некоторых пациенток с герпесом беременных описано развитие аутоиммунных заболеваний. Однако такая картина наблюдается редко. Тем не менее в недавно выполненном исследовании, которое охватывало 87 пациенток с герпесом беременных, у 13,8% была выявлена болезнь Грейвса. Болезнь Грейвса часто наблюдается у лиц, имеющих антиген DR3. Ею страдают 0,4% женщин. По данным этого же исследования, у пациенток с герпесом беременных отмечено легкое повышение титра антитироидных и антитромбоцитарных антител. Кроме того, у 25% близких родственников этих пациенток выявлены аутоиммунные заболевания, в частности болезнь Грейвса, тироидит Хашимото и пернициозная анемия.

Морфологическая картина

Гистологическое исследование

При гистологическом исследовании в типичных случаях выявляют субэпидермальные пузыри, эозинофилы в их содержимом, отек сосочкового слоя дермы, периваскулярные и лимфогистиоцитарные инфильтраты в нем с большим содержанием эозинофилов. Однако эти характерные изменения отмечаются далеко не у всех больных. Чаще выявляют эозинофильный спонгиоз с образованием везикул. Вдоль базальной мембраны отмечается скопление эозинофилов, нейтрофилов и в меньшей степени лимфоцитов. Скопление эозинофилов - наиболее устойчивый признак герпеса беременных и наблюдается почти всегда. Ранняя уртикарная сыпь проявляется в отеке эпидермиса и особенно сосочкового слоя дермы. Из-за выраженного отека сосочкового слоя дермальные сосочки принимают луковицеобразную или каплевидную форму.

Иммунопатологическое исследование

Наиболее характерным изменением при герпесе беременных являются линейные отложения СЗ в сочетании с IgG или без него вдоль базальной мембраны и стенки пузырей. При исследовании методом прямой иммунофлюоресценции отложения СЗ вдоль базальной мембраны клинически не пораженной кожи отмечаются у всех больных герпесом беременных, а линейные отложения IgG — у 25%. Если при исследовании по обычной методике отложения IgG отсутствуют, их удается выявить по усовершенствованной многоступенчатой методике. Например, использование препаратов расщепленной кожи, которую расслоили химическим путем через светлый слой базальной мембраны, позволяет выявить отложения IgG в светлом слое даже тогда, когда при обычном исследовании методом прямой иммунофлюоресценции их обнаружить не удается. Наличие или отсутствие отложений IgG, помимо отложений компонента СЗ комплемента, на клиническую картину заболевания не влияет.

Фактор герпеса беременных (фактор PG) представляет собой антитела подкласса IgGl, направленные против компонентов поверхности клеток, расположенных на базальной мембране. В отличие от этого при буллезном пемфигоиде преобладают антитела подкласса IgG4.

Имеется несколько сообщений об атипичном окрашивании препаратов у пациенток с герпесом беременных при исследовании методом иммунофлюоресценции. Значение этого феномена еще предстоит выяснить.

Иммуногенетика герпеса беременных

Ранее было показано, что гестационный пемфигоид ассоциирован с лейкоцитарными антигенами DR3 и DR4. У 63—80% пациенток экспрессируется антиген DR3, у 52—53% — антиген DR4, а у 43—50% экспрессируются оба эти антигена. Эти антигены выявляют лишь у 3% здоровых женщин контрольной группы. Совершенствование методов молекулярного анализа, в частности анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов и гибридизация со специфическими олигонуклеотидными зондами, позволили идентифицировать аллели HLA, которые ранее трудно было определить с помощью серологических методов исследования. Так была показана связь HLA-DRB1*0301 (DR3) и DRB1*0401/040X (DR4; «X» означает комбинированные подтипы DR4, отличающиеся от 0401) с герпесом беременных. Явной связи между типом HLA и тяжестью клинических проявлений, особенностями начала, течения и рецидивов, а также наличием или отсутствием антител класса IgG к базальной мембране (при исследовании методом прямой иммунофлюоресценции) нет. Значительное увеличение частоты выявления HLA-DR2 позволяет предположить, что в механизме развития герпеса беременных играют важную роль антитела как к отцовским, так и к материнским HLA. Гены II класса HLA, в частности DR, DP и DQ, расположены в непосредственной близости от генов III класса, которые кодируют компонент С4 комплемента с его многочисленными изомерами С4А и С4В, фактор В и компонент С2. У пациенток с герпесом беременных всегда имеется пустой (нефункционирующий) аллель компонента С4. Вместо пустого аллеля СВ4 обычно отмечается пустой аллель С4А, что обусловливает нарушение деградации иммунных комплексов. Однако в связи с тем, что локус С4 примыкает к локусу DR на хромосоме 6 (неслучайное распределение аллелей), очень трудно определить, какие из маркеров - DRB1*0301, DRBP0401/040X или С4 пустого аллеля — являются маркерами герпеса беременных.

Иммунопатогенез

Иммунологическое и электронно-микроскопическое исследование показало, что антитела класса IgG к базальной мембране связываются с компонентом, находящимся непосредственно под полудесмосомой на поверхности светлого слоя базальной мембраны. Ранее с помощью реакции иммунопреципитации было установлено, что сыворотка крови больных буллезным пемфигоидом реагирует с эпидермальным полипептидом с молекулярной массой 230 кДа, известным как BPAgl, а в 50% случаев также с другим эпидермальным антигеном с молекулярной массой 180 кДа, известным как BPAg2. Сыворотка большинства больных герпесом беременных связывается с BPAg2, а в некоторых случаях — с антигеном как BPAg2, так и BPAgl. Клонирование и секвенирование последовательностей показали, что оба антигена являются продуктами генов, имеющих различную локализацию на хромосомах: BPAG1 - в локусе 6p11-12¹⁹, BPAG2 - влокусе 10q24.320. Недавно BPAG2 был идентифицирован с геном COL171A1. Таким образом, факторы PG и BP имеют одинаковые антигенные детерминанты, но при герпесе беременных преобладают антитела к антигену с молекулярной массой 180 кДа, а при буллезном пемфигоиде образуется больше антител к антигену с молекулярной массой 230 кДа.

Электронная микроскопия с применением иммунозолотого окрашивания препаратов показала, что BPAg2 представляет собой II тип трансмембранного компонента гемидесмосомы с расположением коллагенового сегмента вне клетки и поэтому иначе называется коллагеном XVII типа. BPAgl является внутриклеточным компонентом цитоплазматической пластинки. Фактический эпитоп при герпесе беременных был локализован в области NC16A внеклеточного домена BPAg2, расположенного вблизи плазматической мембраны полудесмосом. Этот иммунодоминантный эпитоп удается выявить с помощью сыворотки крови больных буллезным пемфигоидом в 50% случаев, больных герпесом беременных — в 70%. Он представляет собой пептид, состоящий из 16 аминокислот.

Поскольку антиген BPAgl является внутриклеточной структурой базальных кератиноцитов, он непосредственно недоступен для циркулирующих антител. Можно предположить, что повышение титра аутоантител к BPAgl произойдет лишь при повреждении базальных кератиноцитов. В отличие от этого антигена, BPAg2 представляет собой трансмембранный белок и доступен для аутоантител как при буллезном, так и при герпесе беременных, поэтому аутоантитела к BPAg2 могут инициировать образование субэпидермальных пузырей при гестационном и буллезном пемфигоиде. Циркулирующие в крови аутоантитела при обоих заболеваниях способны атаковать имеющийся на поверхности интактных кератиноцитов иммунодоминантный сайт.

Циркулирующие в крови аутоантитела, которые связываются с кожей, могут перекрестно реагировать с базальной мембраной хорионического эпителия и амниотической оболочки, поэтому в большинстве случаев герпеса беременных в плаценте обнаруживают иммунные комплексы. Кроме того, происходит патологическая экспрессия антигенов II класса МНС на стромальных клетках амниона и хориона и клетках трофобласта плаценты, которые происходят от отцовских генов. В отличие от плаценты, в коже обнаруживаются лишь компоненты комплемента вдоль базальной мембраны. Плацентарные клетки могут подвергаться воздействию иммунной системы матери. Об этом свидетельствуют данные об отсутствии на ворсинах хориона синцитиотрофобласта. Перекрестную иммунную реактивность можно объяснить общностью происхождения кожи и амниона из эктодермального зародышевого листка.

Антитела к HLA могут образоваться вследствие плацентарного кровотечения. Это может вызвать частичную деструкцию плаценты, контакт криптантигенов с иммунокомпетентными клетками и образование антител класса IgG.

Диагностика герпеса беременных

Отличить герпес беременных от других буллезных дерматозов нетрудно, особенно после появления пузырей. Везикулы и пузыри, наблюдающиеся только при герпесе беременных, отличают его от других дерматозов беременности, например от папулезного дерматита или почесухи беременных. Однако при нетипичных проявлениях герпеса беременных его легко можно принять за полиморфную сыпь беременных и другие аутоиммунные буллезные дерматозы, герпетиформный дерматит, IgA-линейный дерматит. Буллезные высыпания при системной красной волчанке (СКВ) также следует включить в дифференциальную диагностику. Буллезный пемфигоид в репродуктивном периоде встречается редко. Герпетиформный дерматит и IgA-линейный дерматит можно дифференцировать на основании результатов гистологического или иммунофлюоресцентного исследования. В клинической практике в большинстве случаев дифференциальную диагностику приходится проводить между предбуллезной стадией герпеса беременных и полиморфной сыпью беременных. Хотя эозинофилия более характерна для герпеса беременных, она может наблюдаться и при полиморфной сыпи беременных. В таких случаях эти два заболевания дифференцируют на основании результатов исследования методом иммунофлюоресценции. Дифференциальный диагноз включает также полиморфную экссудативную эритему, контактный дерматит и буллезную лекарственную сыпь.

Лечение герпеса беременных

Цель лечения больных герпесом беременных — облегчить зуд. Если воспрепятствовать образованию пузырей не удается, проводят системную терапию глюкокортикоидами. Преднизолон часто дает хороший эффект, устраняет зуд, предупреждает появление новых везикул и способствует заживлению эрозий в течение 10 дней. Некоторым больным лучше помогает дробный прием преднизолона. После наступления улучшения переходят на однократный прием глюкокортикоидов утром. Если в течение 3 дней после начала приема 40 мг преднизолона новые везикулы и пузыри не появляются, прием препарата в такой дозе продолжают в течение 1—2 нед, после чего дозу постепенно уменьшают. Если тем не менее продолжают появляться новые везикулы и пузыри, дозу преднизолона удваивают и вновь сохраняют ее на этом уровне 1—2 нед. Сохранение некоторой остаточной активности заболевания с образованием одной или двух новых везикул допустимо, так как для полного подавления активности заболевания нужны еще более высокие дозы преднизолона.

При достижении клинического эффекта нужно уменьшать дозу препарата до минимальной концентрации, сохраняющей терапевтический эффект. К концу беременности клинические проявления герпеса беременных заметно уменьшаются, вновь усиливаясь к моменту родов. Преднизолон в дозе более 80 мг в день назначают очень редко. Начальную дозу обычно можно быстро уменьшить до поддерживающей. После родов часто возникает обострение заболевания, поэтому дозу преднизолона сразу после родов целесообразно временно увеличить. В некоторых случаях после родов вновь приходится принимать все препараты, несмотря на ремиссию, наступившую в III триместре беременности. Хотя системное лечение глюкокортикоидами, по-видимому, не влияет на состояние плода, за беременной следует тщательно наблюдать.

При неэффективности лечения глюкокортикоидами или при противопоказаниях к их назначению можно рассмотреть вопрос о плазмаферезе. Описан случай успешного применения плазмафереза у беременной с герпесом беременных и у пациентки в послеродовом периоде. Эти наблюдения подтверждают предположение о существовании циркулирующего в крови патогенного фактора. Беременность не затрудняет выполнение плазмафереза, который занял достойное место в лечении матери при резус-конфликте и позволяет удалить из крови антирезусные антитела.

Для лечения герпеса беременных были предложены различные препараты, включая пиридоксин, дапсон и ритодрин. Однако применение дапсона пир беременности сейчас считают противопоказанным, так как он может вызвать гемолитическую болезнь у новорожденного. В 1984 г. MacDonald и Raffle сообщили о случае полной ремиссии у пациентки с тяжелой формой герпеса беременных, которой по поводу преждевременных родов был назначен ритодрин β-симпатомиметик. В литературе сообщается и о применении других препаратов, например соединений золота, метотрексата и циклофосфамида. Ни один из этих препаратов не был назначен до наступления родов, а мнения об их эффективности неоднозначны. Для лечения тяжелой формы герпеса беременных применяют также госерелин, аналог ГЛ, который вызывает химическую овариэктомию и приводит к полной ремиссии. У нескольких пациенток с успехом применили IgG. Назначать резервные, «стероидсберегающие» препараты второй линии во время беременности не следует из-за их тератогенного действия. Основой лечения остаются глюкокортикоиды.

У ребенка, мать которого страдает герпесом беременных, возможно поражение кожи, которое, однако, проходит после разрушения попавших в его кровь аутоантител матери. Это поражение обычно не требует специальных мер, кроме ухода за эрозиями.