Печеночная недостаточность: что это такое, лечение, причины, симптомы, признаки, диагностика

Печень — главный орган, отвечающий за синтез и клиренс белков свертывающей и фибринолитической систем. При поражении печени баланс между этими системами часто нарушается, что может приводить к кровотечениям и тромбозам (периферических вен или системы воротной вены). Риск кровотечений зависит также от числа тромбоцитов, которое при тяжелом поражении печени, сопровождающемся портальной гипертензией, может снижаться вследствие спленомегалии.

Стандартные методы оценки гемостаза (определение АЧТВ и ПТ) чувствительны только к изменению уровня прокоагулянтов и не позволяют оценить снижение уровня эндогенных антикоагулянтов, связанное с повышением риска тромбоза глубоких вен. Нарушения коагуляционного гемостаза при печеночной недостаточности в определенной мере зависят от особенностей патогенеза и динамики поражения печени. В зависимости от характера нарушения гемостаза, обусловленного заболеваниями печени, их можно разделить на 4 группы:

• острые гепатиты сопровождаются преимущественно коагулопатией потребления;
• цирроз печени приводит к снижению синтеза факторов свертывания;
• обструкция желчных путей ведет к дефициту витамина К;
• опухоли, связанные с циррозом печени, сопровождаются дисфибриногенемией.

Причины печеночной недостаточности

Острая печеночная недостаточность может быть обусловлена отравлением и воспалением, например фульминантным холангитом или вирусным гепатитом (особенно гепатиты В и Е). Хроническая печеночная недостаточность развивается вследствие фиброза (цирроза) печени. Причинами ее могут быть:

• воспаление, например хронический персистирующий вирусный гепатит;
• алкоголизм (самая частая причина);
• у восприимчивых пациентов — побочные эффекты лекарственных средств, например антагонистов фолиевой кислоты, фенилбутазона; нарушения венозного оттока, обусловленные патологией сердца и сосудов, например правожелудочковой недостаточностью;
• ряд наследственных заболеваний, например гликогенозы, болезнь Вильсона—Коновалова, галактоземия, гемохроматоз, дефицит α₁-антитрипсина;
• длительный внутрипеченочный или подпеченочный холестаз, например, при муковисцидозе, наличии камня в общем желчном протоке или при опухолях.

Наиболее опасные последствия печеночной недостаточности:

Снижение синтеза белка в печени. В результате возникает гипоальбуминемия, что может привести к возникновению асцита и других видов отека. Объем плазмы уменьшается, что сопровождается вторичным гиперальдостеронизмом, служащим причиной гипокалиемии, в свою очередь способствующей развитию алкалоза. Кроме того, вследствие снижения синтетической функции печени в плазме падает концентрация факторов свертывания.

Холестаз, не только приводящий к повреждению печени, ной повышающий риск кровотечения, поскольку в отсутствие солей желчных кислот прекращается образование мицелл,а следовательно, и всасывание витамина К в кишечнике.

Портальная гипертензия, способствующая прогрессированию асцита вследствие нарушения оттока лимфы. Спленомегалия может приводить к тромбоцитопении. Также портальная гипертензия служит причиной возникновения варикозного расширения вен пищевода. Вследствие дефицита факторов свертывания, тромбоцитопении и варикоза вен пищевода существенно повышается опасность массивного кровотечения. Наконец, портальная гипертензия может приводить к экссудативной энтеропатии. При этом вследствие снижения концентрации альбумина в плазме еще больше прогрессирует асцит, одновременно в толстой кишке создаются условия для размножения бактерий, поскольку в ней увеличивается количество белков, не всосавшихся в тонкой кишке, что сопровождается усиленным высвобождением аммиака, оказывающего токсическое воздействие на головной мозг.

Гипераммониемия, являющаяся одной из причин энцефалопатии (апатия, провалы памяти, тремор и в конечном итоге печеночная кома). Ее прогрессирование обусловлено:

желудочно-кишечным кровотечением, при котором в толстую кишку поступает больше белков; функционально неполноценная печень не способна превращать аммиак в мочевину; упомянутая выше гипокалиемия приводит к возникновению внутриклеточного ацидоза, при котором в клетках проксимальных канальцев активируется синтез аммиака; одновременно развивается системный алкалоз. Если вследствие энцефалопатии у пациента наблюдается учащенное дыхание, то метаболический алкалоз усугубляется респираторным.

Кроме того, при портальной гипертензии вещества, токсичные для головного мозга, минуют печень и поэтому не удаляются ею из крови, как это происходит в норме. К таким веществам относятся амины, фенолы и короткоцепочечные жирные кислоты, также вызывающие энцефалопатию. Наконец, при печеночной недостаточности в плазме повышается концентрация ароматических аминокислот, из которых головной мозг синтезирует «ложные» нейромедиаторы (например, серотонин). Эти нейромедиаторы, вероятно, играют определенную роль в развитии энцефалопатии.

Нарушается функция почек, и возникает гепаторенальный синдром.

Нарушение γ-карбоксилирования факторов II, VII, IX и X

Карбоксилирование неактивных белковых предшественников факторов II, VII, IX и FX, а также протеинов С и S с участием ферментов печени превращает их в активированные факторы свертывания, способные к участию в поддержании гемостаза. Хронические заболевания печени приводят к снижению активности этих ферментов с нарушением карбоксилирования предшественников факторов свертывания. Поскольку процесс у-карбоксилирования зависит также от витамина К, при его дефиците (например, вследствие обструкции желчных путей) определение уровня факторов свертывания, особенно фактора VII, не позволяет правильно оценить синтетическую способность печени. Поэтому перед определением ПВ как показателя функции печени оценивают содержание витамина К и в случае его дефицита назначают препараты витамина К.

Фибриноген

Печень способна синтезировать большое количество фибриногена, даже при развитии печеночной недостаточности она продолжает поддерживать необходимый уровень фибриногена в плазме. Однако со временем уровень фибриногена постепенно снижается и в конечном итоге может составлять менее 1 г/л. В случае присоединения инфекции уровень фибриногена в результате ДВС может падать быстрее, чем можно было бы ожидать при данной степени печеночной недостаточности. В то же время некоторые формы хронического гепатита (например, билиарный цирроз печени) сопровождаются воспалением с усилением продукции ФНО α, который стимулирует синтез фибриногена, приводя к повышению его уровня в плазме.

Фибринолиз

Печеночная недостаточность может сопровождаться разными нарушениями фибринолиза. Так, снижение клиренса ТАП при острых гепатитах и циррозе печени вследствие ее воспаления приводит к первичному фибринолизу. Однако при хронических гепатитах фибринолиз может снижаться в результате повышения синтеза ИАП 1 или снижения синтеза плазминогена, хотя может и усиливаться вследствие нарушения продукции α2-антиплазмина и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза. Развитие ДВС, например при септицемии или острой печеночной недостаточности, может приводить к вторичному фибринолизу, обусловленному продукцией ФНО а купферовскими клетками печени и другими клетками ретикулоэндотелиальной системы. Таким образом, характер нарушений фибринолиза у каждого больного может быть разным.

Факторы VIII и V

Фактор VIII синтезируется не только печенью, но и эндотелиальными клетками, поэтому при печеночной недостаточности его синтез может не зависеть от функции гепатоцитов. При циррозе печени уровень фактора VIII часто бывает нормальным или даже повышается в связи с увеличением концентрации ФФВ, (стабилизирует фактор VIII) и уменьшением содержания белка, подобного рецептору липопротеидов низкой плотности (опосредует захват и разрушение фактора VIII клетками). При остром гепатите уровень фактора VIII может значительно увеличиваться, что, возможно, связано с секрецией ИЛ-6. При ДВС уровень фактора VIII снижается в связи с его усиленным потреблением.

Фактор V. Выраженное снижение уровня фактора V вследствие его потребления при ДВС не соответствует степени печеночной недостаточности. Одновременная оценка уровня факторов V и VIII иногда помогает отличить коагулопатию, связанную с ДВС, от коагулопатии при печеночной недостаточности. При ДВС уровень обоих факторов снижен, а при печеночной недостаточности снижается только уровень фактора V, а уровень фактора VIII остается нормальным или даже повышается.

Тромбоциты

При печеночной недостаточности число тромбоцитов обычно бывает нормальным или сниженным. Возможно, уменьшение их числа обусловлено снижением синтеза печенью тромбопоэтина, стимулирующего образование тромбоцитов. Даже небольшая спленомегалия, наблюдаемая при циррозе печени, сопровождается снижением числа тромбоцитов до 75-125 х 10⁹ мл^-1. Злоупотребление алкоголем подавляет образование тромбоцитов из мегакариоцитов, поэтому может приводить к еще большему снижению их числа. Через несколько дней после отказа от употребления алкоголя часто наблюдается резкое повышение числа тромбоцитов. Дефицит фолиевой кислоты, который может развиваться при алкогольном циррозе печени, усиливает тромбоцитопению. Прием препаратов фолиевой кислоты устраняет ее дефицит и увеличивает число тромбоцитов. У некоторых больных одной из причин повышения кровоточивости может быть нарушение функции тромбоцитов, однако повышение уровня ФФВ и снижение уровня его ингибитора (белка ADAMTS13) способствует усилению агрегации тромбоцитов и позволяет компенсировать снижение их числа и нарушение функции.

Ингибиторы факторов свертывания

Нарушение синтеза антитромбина III при поражении печени приводит к снижению его уровня в плазме, что предрасполагает к развитию коагулопатии потребления. Протеины С и S — витамин-К-зависимые белки с антикоагулянтной активностью, синтезируются в печени, поэтому при циррозе печени нарушается их карбоксилирование и вследствие этого снижается их функция и содержание в плазме. Эти изменения компенсируют дефицит прокоагулянтов, способствуя нормальному образованию тромбина.

ДВС

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью и тяжелым острым гепатитом повышен риск ДВС. Спровоцировать его может септицемия, вызванная грамотрицательными бактериями, которые в результате ослабления антибактериальной защиты проникают из кишечника или других источников инфекции (например, инфицированной асцитической жидкости) в полую вену. Поскольку ДВС развивается на фоне описанных выше сложных нарушений коагуляционного гемостаза, определить его причину бывает трудно. Однако тщательное исследование часто помогает выявить основную причину ДВС.

Диагностика печеночной недостаточности

Лабораторные исследования начинают с общего анализа крови и стандартных методов оценки гемостаза, включая определение АЧТВ, ПВ, уровня фибриногена и D-димеров (продукты деградации фибрина). В табл. 9.2 приведены типичные нарушения, выявляемые при разных заболеваниях печени. Если эти исследования не позволяют определить, что послужило причиной выявленных нарушений, ДВС или тяжелая печеночная недостаточность, дополнительную информацию может дать оценка уровня факторов V и VIII.

Лечение печеночной недостаточности

Главной целью лечения коагулопатий, связанных с печеночной недостаточностью, должно быть снижение риска кровотечений и тромбозов. Поскольку к кровотечениям чаще всего приводят последствия портальной гипертензии, прежде всего необходимо снизить давление в воротной вене и лигировать расширенные узлы. Кроме того, следует исключить дефицит витамина К, а при наличии малейших сомнений назначить витамин К1, 10 мг в 50 мл физиологического раствора в/в медленно, с последующим повтором коагуляционных проб через 12 ч.

Польза переливания свежезамороженной плазмы или препаратов факторов свертывания для профилактики кровотечении перед инвазивными процедурами (например, установкой датчика для мониторинга внутричерепного давления) не доказана. Ее использование в таких ситуациях может быть оправданным лишь при наличии уверенности, что причиной удлинения ПВ служит снижение уровня прокоагулянтов. Однако выраженной связи между удлинением ПТ и склонностью к кровотечениям нет.

Выпускаемые в настоящее время препараты протромбинового комплекса, содержащие витамин-К-зависимые факторы свертывания, обладают менее выраженным тромбогенным действием по сравнению с прежними препаратами и могут с осторожностью использоваться для остановки и профилактики кровотечений при постоянном контроле за реакцией на их введение. Исследования показали, что несмотря на укорочение ПВ при введении рекомбинантного фактора Vlla, он не улучшает результаты профилактики и лечения кровоизлияний и кровотечений из варикозных вен во время трансплантации печени.

При диффузном кровотечении, обусловленном избыточным фибринолизом, иногда используются антифибринолитические средства (например, транексамовая кислота), однако следует помнить, что они повышают риск тромбозов и массивного отложения фибрина, вызывая нарушение функции органов, например приводить к почечной недостаточности. Больных с тромбозами перед назначением антикоагулянтов обследуют для определения участков сосудистого русла с высоким риском кровотечений, например нарикозно расширенных вен. Лечение гепарином и варфарином требует тщательного контроля за состоянием свертывающей системы и часто приводит к кровотечению. Действие новых препаратов, включая ривароксабан, апиксабан и дабигатран, хотя и медленно обратимо, не зависит от антитромбина III, поэтому их применение не требует контроля за состоянием свертывающей системы. Однако опыт их применения у больных с печеночной недостаточностью пока ограничен.

Для увеличения числа тромбоцитов при тромбоцитопении можно вводить тромбоцитарную массу. Переливание проводят непосредственно перед инвазивной процедурой, иначе значительная часть тромбоцитов осядет в увеличенной селезенке. Число тромбоцитов в крови даже перед малой операцией должно составлять не менее 50 х 10⁶ мл^-1 а некоторые врачи рекомендуют поддерживать его на уровне 70-80⁶ мл^-1.

Печеночная недостаточность при сепсисе

Печеночная недостаточность — частое осложнение у пациентов с сепсисом (ок. 20%) с ухудшением прогноза.

Причины

Способствующие факторы:

• Нарушение макроциркуляции с гипоксемией и ишемией паренхимы печени
• Гепатотоксические препараты (прежде всего, антибиотики)
• Холестаз, при котором высвобождаются различные цитокины и, как следствие, нарушается транспорт желчных кислот, поражается эпителий желчных путей и нарушается функция гепатоцитов
• Парентеральное питание, которое приводит, к атрофии ворсинок, повышая транслокацию и стимулируя высвобождение гепатических цитокинов, а также к ослаблению потока желчи (иногда к усилению холестаза).

Симптомы, признаки и диагностика

• Повышение уровней билирубина и щелочной фосфатазы, обычно в 4-5 раз превышающих норму, и трансаминазы примерно в 2-3 раза выше нормы
• Нарушение свертываемости крови
• Гипальбуминемия.

Лечение

• Нормализуется объем, компенсируется гипоксемия, стабилизируется давление крови (добутамин, норадреналин) и сердечный выброс, а также улучшается органная перфузия
• Корректируют дозу или при необходимости отменяют препарат
• Корректируют нарушения свертываемости крови
• Иногда выбирают специальное питание