Синдром Шегрена: симптомы, лечение, диагностика, признаки, причины

Он получил свое название в честь Генриха Шегрена, который в 1933 г. описал несколько случаев этого заболевания. СШ поражает 0,5% популяции и в 9 раз чаще встречается у женщин. СШ могут страдать до 2 млн человек в США. Существует 2 пика заболеваемости: первый — после менархе и второй — после наступления менопаузы.

Симптомы и признаки синдрома Шегрена

К основным симптомам относят сухость глаз (сухой кератоконъюнктивит) и сухость слизистой оболочки полости рта (ксеростомия), развивающиеся вторично вследствие аутоиммунного поражения желез внешней секреции (слезных и слюнных).

Синдром сухого глаза

Более 85% пациентов с СШ имеют сухой синдром. Сниженное слезообразование можно выявить с использованием теста Ширмера, когда полоску фильтровальной бумаги закладывают за нижнее веко. Через 5 мин оценивают степень промокания бумаги. Существует ассоциированное с возрастом снижение образования слез, вероятно, вследствие недостаточности андрогенов и эстрогенов. Лица, которые часто работают на компьютере, могут страдать от синдрома сухого глаза из-за редкого моргания, особенно при работе в помещении с низкой влажностью. При сухом синдроме снижен не только объем слезной жидкости, но и количество лизоцима и лактоферрина в ней. Тактика ведения может включать использование искусственной слезы, местных иммунодепрессантов (глюкокортикоидов, циклоспорина) и создание препятствия на пути оттока слезной жидкости.

Сухость слизистой оболочки полости рта

Пациенты с сухостью слизистой оболочки полости рта находятся в группе повышенного риска развития кандидоза ротовой полости, кариеса зубов и трещин языка и десен. Уменьшение потока слюны легко показать с использованием метода сиалометрии: пациент собирает слюну в сосуд в течение 15 мин, а затем измеряют количество выделенной слюны. Секреторная активность <0,1 мл/мин — отклонение от нормы. Выработку слюны стимулирует ацетилхолин, действующий через мускариновые и М2-рецепторы. По возможности следует избегать применения лекарственных препаратов с антихолинергической активностью (например, трициклические антидепрессанты). Мускариновые препараты, усиливающие секрецию (пилокарпин или цевимилинр), могут повысить выработку слюны. Пациентам, по возможности, следует избегать употребления алкоголя и курения и не применять спиртсодержащие средства для полоскания полости рта. Особое внимание следует уделять гигиене полости рта и зубов. Могут быть полезны антибактериальные средства для полоскания полости рта (например, с хлоргексидином). Временное облегчение может вызвать жевание жевательной резинки без сахара или применение искусственной слюны. Часто применяют фторсодержащие средства, включая зубной лак. Существуют попытки местного использования препаратов ИФН, но иммуномодулирующее лечение, вероятно, имеет ограниченную эффективность.

Внежелезистые системные проявления

Они чрезвычайно различаются по выраженности и могут вызывать значительные нарушения здоровья. Кожные проявления включают пальпируемую и непальпируемую пурпуру, алопецию, витилиго и повышенную частоту лимфомы кожи. Артралгия обычно симметричная и неэрозивная, хотя может встречаться и эрозивная форма. Мышечные боли могут обусловливать клиническую картину, подобную фибромиалгии или полимиалгии, но может встречаться и воспалительный ПМ. Проявления со стороны ЖКТ включают нарушения глотания, связанные со снижением количества слюны, атрофический гастрит, аномальные печеночные пробы и аутоиммунное поражение печени. Со стороны легких возможна интерстициальная пневмония, и существует повышенный риск развития лимфомы легких. Могут встречаться перикардит и легочная гипертензия. Проблемы со стороны почек, включая интерстициальный нефрит, могут быть как проявлением СШ, так и результатом действия иммунодепрессантов. Описаны нейропатии черепных нервов и периферические нейропатии. Очень часто возникает аутоиммунный тиреоидит. Хронические и инвалидизирующие симптомы могут приводить к тревожности, депрессии или другим психологическим проблемам. Существует повышение (в 40 раз) риска развития лимфомы при СШ. Симптомы могут включать увеличение околоушных желез, гипергаммаглобулинемию и гепатоспленомегалию.

Наличие системных проявлений приводит к необходимости назначения базисных препаратов. При миалгии или артралгии эффективен гидроксихлорохин [6-8 мг/(кг х сут)]. Висцеральные проявления могут ответить на низкие дозы глюкокортикоидов (преднизолон в дозе <15 мг/сут). К другим применяемым иммунодепрессантам относят азатиоприн [1-2 мг/(кг х сут)], метотрексат (7,5-25 мг/нед) и циклофосфамид [0,5-1 г/(м² х сут)]. В устойчивых случаях эффективны лефлуномид или циклоспорин.

Диагностика синдрома Шегрена

Диагноз вторичного СШ можно поставить при наличии установленного заболевания соединительной ткани и, по крайней мере, одного симптома из СШ и минимум 2 объективных тестов, подтверждающих диагноз. СШ в сочетании с РА чаще ассоциируется с большей выраженностью симптомов кератоконъюнктивита, чем ксеростомии. Вторичный СШ встречается у пациентов с РА (40-50% случаев), с СКВ (10-30%); со склеродермией, с ПМ и полихондритом. Тесты для оценки слезо- и слюнообразования следует проводить, когда пациент не принимает антихолинергические препараты. Клинические симптомы появляются при поражении, по крайней мере, 50% железистой ткани.

При СШ CD⁴⁺-Tx инфильтрируют экзокринные железы, они активируют цитотоксические Т-лимфоциты и В-лимфоциты с последующей секрецией аутоАТ и разрушением железистой ткани. У большой части пациентов обнаруживают анти-SSA/Ro или анти-SSB/La, которые могут иметь диагностическую значимость, сравнимую с биопсией слюнных желез. АНАТ положительны у большинства пациентов, но они не определяются в 25% случаев. Могут быть выявлены и другие AT, особенно при вторичном СШ.

Дифференциальная диагностика ксеростомии

Международные критерии диагностики СШ

• Офтальмологические симптомы (как минимум, один)
  
  • Постоянная сухость глаз каждый день, по крайней мере, в течение 3 мес.
  • Повторяющиеся ощущения «песка» или инородного тела в глазах.
  • Применение «искусственной слезы» более 3 раз в день
• Стоматологические симптомы (как минимум, один)
  
  • Постоянная сухость во рту каждый день, по крайней мере, в течение 3 мес.
  • Периодическое ощущение отека слюнных желез.
  • Необходимость употребления жидкости для смачивания сухой пищи
• Объективные признаки синдрома сухого глаза (как минимум, один)
  
  • Тест Ширмера.
  • Тест с использованием бенгальского розового красителя.
  • Биопсия слезной железы с числом фокусов более 1 (как минимум, 50 лимфоцитов на дольку
  • при оценке 4 долек)
• Объективные признаки поражения слюнных желез (как минимум, один)
  
  • Сцинтиграфия слюнных желез.
  • Сиалография околоушных желез.
  • Нестимулированная общая саливация (S1,5 мл за 15 мин)
• Отклонения лабораторных показателей (как минимум, один)
  
  • анти-SSA или анти-SSB.
  • АНАТ.
  • РФ (IgM)
• Положительные результаты биопсии малых слюнных желез
  
  • Число фокусов более 1

Примечание. Для постановки диагноза первичного СШ должны быть представлены, по крайней мере, 4 из 6 вышеперечисленных критериев.

Результаты последних исследований

И саркоидоз, и СШ поражают слюнные и слезные железы, в сочетании с системными проявлениями. Наличие аутоАТ четко указывает на СШ, в то время как прикорневая лимфаденопатия или гиперкальциемия — скорее на саркоидоз. Выявлено несколько случаев, когда одновременно существуют оба заболевания. Это может быть случайно, а может быть связано с общими этиологическими факторами.

Географическое распространение и сезонность заболевания позволяют предположить, что может существовать некий инфекционный триггер. Среди преобладающих кандидатов различают вирусы Коксаки, которые, вероятно, имеют более выраженную тропность к экзокринным железам. Недавно в слюнных железах пациентов с СШ были выявлены вирусы Коксаки группы В4. Субклиническая инфекция может спровоцировать скопление Тх в слюнных железах, что приведет к активации лимфоцитов и ДК.

Антицентромерные AT характерны для ограниченных форм склеродермии, но они могут быть обнаружены и у некоторых пациентов с СШ. Молекулярными детерминантами служит группа центромерных белков (CENP-A, -В, -С, -D, -Е, -F, -G и -Н). Около половины пациентов с ограниченной склеродермией и одна пятая пациентов с СШ имеют AT к CENP-B или CENP-C. В отличие от этого, AT к CENP-H могут быть более специфичны для СШ и могут отграничить группу, отличающуюся от тех пациентов, которые имеют положительные анти-Ro/Ss-A или анти-La/Ss-B AT.

Трудность диагностики СШ как нозологической формы приводит к поиску более специфичных серологических маркеров. Около 10 лет назад были описаны AT к белку α-фодрину. α-Фодрин представляет собой белок внутренней мембраны, который связывается с кальмодулином, актином и микротрубочками и участвует в регуляции экзоцитоза. Последнее исследование подтвердило, что эти AT представлены у малой части крупной когорты пациентов с СШ и быть положительны у некоторых пациентов с отрицательными анти-Ro/Ss-A или энти-La/Ss-B AT.

В норме ежедневно образуется до 500 мл слюны. СШ — аутоиммунное заболевание, и при обследовании необходимо подтвердить ограниченную секрецию слезной жидкости и слюны. В идеале аутоиммунные маркеры должны быть положительными, а лимфоцитарная инфильтрация выявлена при биопсии слезных и слюнных желез. СШ может быть первичным или сопутствовать основным заболеваниям соединительной ткани. Если считают, что заболевание первично, следует провести тщательное обследование на наличие системных проявлений и поражения других органов, помимо экзокринных желез. Лечение главным образом симптоматическое и местное, иммуносупрессивные препараты применяют у пациентов с поражением других органов, включая легкие и почки.