Пептидные гормоны плаценты

Пептидные гормоны плаценты

Пептидные гормоны плаценты.

.

Хорионический гонадотропин

По структуре он сходен с гормонами аденогипофиза и состоит из двух субъединиц, аир, соединенных между собой нековалентными связями. Каждая субъединица кодируется отдельной мРНК. Альфа-субъединица ХГ содержит 92 аминокислоты, имеет молекулярную массу 16 000 и идентична α-субъединицам ЛГ, ФСГ и ТТГ. Бета-субъединица ХГ с молекулярной массой 23 000 содержит ряд детерминант, обеспечивающих связывание гормона с рецепторами на поверхности клеток и специфическое действие гормона. Ее аминокислотная последовательность очень близка к β-субъединице ЛГ, имеющей несколько меньшую молекулярную массу. За синтез β-субъединиц ХГ и ЛГ отвечают восемь генов, расположенных на 19-й хромосоме: один из них кодирует ЛГ, а семь — ХГ, причем экспрессируются лишь два или три из них. Специфичность β-субъединицы ХГ обусловлена уникальной последовательностью аминокислот С-концевого участка. Это позволяет дифференцировать ХГ и ЛГ с помощью РИА. В молекуле ХГ содержится много гликозилированных участков, вследствие чего он медленнее, чем ЛГ, выводится из крови, поэтому его аналогам отдают предпочтение при стимуляции яичников.

Ранее полагали, что ХГ синтезируют клетки цитотрофобласта, но в настоящее время считается, что данный гормон образуется главным образом в синцитиотрофобласте. ХГ могут синтезировать все ткани трофобласта, в том числе его опухоли (при трофобластической болезни ХГ секретируется даже в отсутствие беременности и недавних родов). Свободная β-субъединица ХГ избыточно секретируется в первые несколько недель беременности; впоследствии повышается образование α-субъединицы, и по мере развития беременности соотношение α- и β-субъединиц возрастает. На протяжении большей части беременности в крови присутствуют в основном целые молекулы ХГ или свободные α-субъединицы. тогда как β-субъединицы определяются не всегда и в малых количествах.

Основные функции ХГ — стимуляция выработки прогестерона, эстрогенов и релаксина желтым телом и увеличение продолжительности расцвета желтого тела (в отсутствие беременности оно подвергается инволюции через 10— 14 сут). Влияние ХГ на стероидогенез в плаценте пока не подтверждено. Вероятно, ХГ обеспечивает начальные этапы дифференцировки половых органов плода мужского пола, усиливая синтез тестостерона в яичках. Роль ХГ в развитии яичников плода неизвестна. Дальнейшая дифференцировка половых органов происходит под влиянием ЛГ и ФСГ, образующихся в гипофизе плода. Уровень этих гормонов постепенно увеличивается и достигает максимума в 20—25 нед беременности, а затем снижается. В нескольких исследованиях было высказано предположение, что ХГ обладает иммуносупрессивным действием и его высокая концентрация в плаценте, так же как и прогестерон, предотвращает отторжение плода материнским организмом. Однако высокоочищенный ХГ не обладает иммуносупрессивным действием, поэтому данный вопрос пока до конца не выяснен.

Выработка ХГ плацентой, по-видимому, не зависит от внешних воздействий. In vitro синтез ХГ усиливают цАМФ, эпидермальный фактор роста и гонадолиберин. Возможно, образующийся в цитотрофобласте гонадолиберин стимулирует секрецию ХГ синцитиотрофобластом. Концентрация гонадолиберина в плаценте достигает максимума тогда же, когда и концентрация ХГ, а после 20 нед беременности она снижается. Не исключено, что увеличение выработки прогестерона и эстрогенов плацентой в конце I триместра тормозит секрецию ХГ по механизму отрицательной обратной связи. Аналогичным образом ЛГ уменьшает выработку гонадолиберина в гипоталамусе.

ХГ можно обнаружить в крови женщины через 6 сут после овуляции. Уровень ХГ резко возрастает после имплантации и в первые 4—5 нед беременности удваивается каждые 1,3— 2 сут, достигая максимальных к 8— 10 нед, затем снижается до 10 000— 20 000 мМЕ/мл к 20 нед и сохраняется относительно неизменным до конца беременности. Уровень ХГ в овуляторном менструальном цикле перед началом менструации составляет 50-250 мМЕ/мл.

Определение уровня ХГ может помочь в раннем выявлении некоторых осложнений беременности. При подозрении на внематочную беременность по уровню ХГ можно определить, беременна ли женщина; кроме того, в подавляющем большинстве случаев внематочной беременности уровень ХГ ниже, чем должен был бы быть при данном сроке беременности, и нарастает слишком медленно. Плодное яйцо можно увидеть в матке с помощью влагалищного УЗИ, когда уровень ХГ в сыворотке достигает 2000 мМЕ/мл. Концентрация ХГ в сыворотке может иметь прогностическое значение и при угрожающем аборте. При самопроизвольных абортах в I триместре уровень ХГ обычно снижается или перестает нарастать. Определение ХГ используется также для диагностики трофобластической болезни (его концентрация в этом случае нередко превышает 200 000 мМЕ/мл) и оценки эффективности ее лечения. После эвакуации пузырного заноса ХГ должен исчезнуть из сыворотки (т. е. его концентрация должна снизиться до уровня менее 5 мМЕ/мл по первому стандартному препарату) в течение 13—15 нед. Отсутствие снижения уровня ХГ позволяет рано выявить трофобластическую опухоль или хориокарциному. По мнению некоторых специалистов, о трофобластической опухоли можно думать, если после эвакуации пузырного заноса содержание β-субъединицы ХГ в сыворотке превышает общий уровень гормона.

Недавно в моче был обнаружен фрагмент β-субъединицы ХГ, состоящий из остатков β6-40 и β56-92, соединенных дисульфидными связями, и двух углеводных цепей с малым содержанием сиаловых кислот, прикрепленных к N-концам. Высокий уровень этого фрагмента наблюдается у беременных, при трофобластической болезни и некоторых злокачественных новообразованиях. В норме данный фрагмент в сыворотке практически не определяется. Полагают, что присутствие его в моче обусловлено деградацией молекул ХГ или β-субъединицы ХГ в почках или других тканях. Происхождение и патогенетическое значение этого вещества окончательно не изучены. Недавно было высказано предположение, что этот фрагмент не определяется в РИА из-за одновременного присутствия в сыворотке крупных молекул.

Плацентарный лактоген

Плацентарный лактоген был впервые выделен из человеческой плаценты в начале 1960-х гг. В опытах на животных было обнаружено, что он, как и пролактин, способен стимулировать лактацию. Плацентарный лактоген представляет собой полипептидную цепь из 191 аминокислоты с молекулярной массой около 22 000, содержащую две дисульфидные связи. Аминокислотная последовательность гормона гомологична СТГ и в меньшей степени — пролактину. Семейство из пяти генов, кодирующих СТГ и плацентарный лактоген, расположено на 17-й хромосоме. При этом СТГ кодируют два гена, а плацентарный лактоген — три, один из которых функционально неактивен.

По-видимому, плацентарный лактоген синтезируется исключительно синцитиотрофобластом, т. е. полностью дифференцированным трофобластом. На протяжении всей беременности концентрация мРНК, отвечающей за синтез плацентарного лактогена, в клетках синцитиотрофобласта остается относительно постоянной. Повышение уровня плацентарного лактогена в ткани плаценты и в сыворотке женщины, по-видимому, обусловлено увеличением количества синтезирующих его клеток по мере роста трофобласта. Определение плацентарного лактогена может оказаться полезным при оценке функции плаценты, так как этот гормон, в отличие от ХГ, быстро выводится из организма, а его концентрация в сыворотке зависит от массы плаценты. Плацентарный лактоген появляется в сыворотке в начале беременности, но чуть позже, чем ХГ, и впоследствии его уровень постоянно возрастает. К моменту родов плацентарный лактоген становится основным белком, секретируемым плацентой (на его долю приходится около 20% всей плацентарной мРНК), а его концентрация в сыворотке достигает 5—15 мкг/мл.

Физиологическая роль плацентарного лактогена, а также регуляция его синтеза и секреции во время беременности до конца не изучены. В большинстве исследований не удалось выяснить, влияют ли другие гормоны, нейропептиды и медиаторы на продукцию плацентарного лактогена. Возможно, определенную роль наряду с массой и состоянием плаценты играет характер питания (например, при голодании матери уровень плацентарного лактогена увеличивается). Это подтверждает предположение, что плацентарный лактоген участвует в регуляции липидного и углеводного обмена в организме беременной. Показано, что этот гормон стимулирует липолиз у человека и животных, повышает секрецию инсулина в ответ на углеводную нагрузку у человека и усиливает захват глюкозы жировой тканью, тем самым способствуя созданию внутриклеточных запасов энергии и глюкозы на случай дефицита питательных веществ. Несмотря на то что плацентарный лактоген гомологичен СТГ и пролактину, их действием на организм человека он практически не обладает. При дефектах генов, кодирующих плацентарный лактоген, и снижении его уровня (и даже при полном его отсутствии) возможно нормальное течение беременности и развитие плода. Вероятно, плацентарный лактоген дублирует действие СТГ и пролактина и не является абсолютно необходимым для развития беременности. Однако неизвестно, чем бы закончились эти беременности, если бы матери пришлось голодать.

В 1960-х и 1970-х гг., вскоре после открытия плацентарного лактогена, проводились многочисленные исследования его уровня в сыворотке матери в зависимости от состояния плода и плаценты.

Изучение вышеприведенных результатов показало, что уровень плацентарного лактогена в сыворотке женщины зависит главным образом от размеров плаценты и кровоснабжения плаценты и матки. Поэтому при угрозе гибели плода уровень плацентарного лактогена может оставаться прежним. С другой стороны, понижение концентрации плацентарного лактогена часто сочетается с плацентарной недостаточностью или нарушением поступления пептидов в кровоток матери. Эти нарушения легко можно диагностировать другими способами, поэтому исследование уровня плацентарного лактогена имеет весьма ограниченное применение.

Однако физиологическая роль данного вещества в развитии беременности и плода еще недостаточно изучена.

Хорионический ТТГ

В конце 1960-х гг. из плаценты было выделено белковое вещество, по свойствам похожее на ТТГ. Первоначально полагали, что это хорионический ТТГ, но доказательств его образования в плаценте не было получено. В настоящее время считают, что легкий тиреотоксикоз в начале беременности и при трофобластической болезни обусловлен слабым ТТГ-подобным действием ХГ.

Производные проопиомеланокортина

В 1970-х гг. впервые предположили, что в плаценте образуются производные проопиомеланокортина — АКТГ, β-липотропин и β-эндорфин. Впоследствии обнаружили, что в плаценте эти гормоны не только синтезируются, но и претерпевают посттрансляционные изменения. Синтез производных проопиомеланокортина в плаценте регулируется кортиколиберином; некоторое количество этого гормона синтезируется в самой плаценте, что заставляет предположить наличие в плаценте короткой петли обратной связи. Любопытно, что глюко-кортикоиды не угнетают образование кортиколиберина в плаценте, а стимулируют его. Остается невыясненным, как действуют на мать и плод кортиколиберин и производные проопиомеланокортина, образующиеся в плаценте — через кровоток, аутокринно или паракринно.

Другие пептиды и белки, образующиеся в плаценте

Недавно Petraglia et al. обнаружили, что в человеческой плаценте образуются ИФР-1 и ИФР-II. Структура плацентарного белка 12, присутствующего в сыворотке матери и плода, а также в околоплодных водах, аналогична ИФР-связывающим белкам. В плаценте обнаружены также релаксин, ингибин, активин и трансформирующие факторы роста (ранее полагали, что эти вещества синтезируются только в яичниках).

Как уже упоминалось, в плаценте образуются гонадолиберин и кортиколиберин. Оказалось также, что плацентарная ткань содержит и, по-видимому, синтезирует и другие гормоны, которые всегда считались нейропептидами: вещество, напоминающее тиролиберин, β-эндорфин, окситоцин, соматостатин, динорфин, энкефалины, нейропептид Y и соматолиберин. Влияние этих веществ на эндокринный статус матери и плода до конца не установлено и представляет собой широкое поле для будущих научных разработок.

Пролактин

Клетки децидуальной оболочки, образующейся из эндометрия в конце каждого менструального цикла и участвующей в формировании материнской части плаценты, синтезируют белок, аналогичный пролактину. Установлено, что основное количество пролактина, обнаруживаемого в околоплодных водах, образуется не в эндокринных железах матери или плода, а в децидуальных клетках. На протяжении беременности содержание пролактина в околоплодных водах определяется не его уровнями в сыворотке матери и плода, а объемом децидуальной оболочки и ее способностью к синтезу пролактина in vitro. Уровень пролактина максимален во II триместре, а в III постепенно снижается. Однако к моменту родов концентрация пролактина в околоплодных водах оказывается выше, чем в сыворотке матери и плода. В отличие от гипофизарного пролактина, секреция пролактина децидуальными клетками не подавляется дофамином и его агонистами и не стимулируется тиролиберином. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что децидуальный пролактин регулирует объем и осмолярность околоплодных вод. У макак резус скорость созревания легких плода пропорциональна уровню пролактина в околоплодных водах, но у человека такой зависимости не обнаружено.

  • Оцените материал
    (0 голосов)
  • Прочитано 1860 раз