Гипоандрогения у мужчин: симптомы, лечение, причины, признаки

Патогенез симптомов и признаков

Гипоандрогения развивается вследствие недостаточной секреции или биологического действия тестостерона. В свою очередь, гипогонадизм, возникающий из-за недостаточной секреции тестостерона, разделяют на два типа:

• гипогонадотропный (или вторичный) гипогонадизм, обусловленный недостаточной секрецией гонадотропинов;
• гипергонадотропный (или первичный) гипогонадизм, связанный с поражением тестикул.

Гиперсекреция гонадотропинов при гипергонадотропном гипогонадизме обусловлена тем, что после снижения уровня тестостерона в крови растормаживается секреция ГнРГ гипоталамуса и гонадотропных гормонов гипофиза (по механизму регуляции обратной связи). Однако в ответ на гиперсекрецию гонадотропинов поражённые патологическим процессом тестикулы не отвечают повышением секреции тестостерона, в итоге при первичном гипогонадизме поддерживается постоянная гиперсекреция гонадотропинов (отсюда — гипергонадотропный гипогонадизм).

Фетальная гипоандрогения. Дифференцирование мужских половых органов — андрогенозависимый процесс, который происходит в I триместре беременности. К 13-й неделе гестации гипофизарная секреция ЛГ в сочетании с ХГЧ продолжает стимулировать секрецию тестостерона. В случае дефицита тестостерона в этот период или при отсутствии реакции на тестостерон в органах-мишенях развивается псевдогемафродитизм. Степень неопределённости развития половых органов зависит от выраженности дефицита андрогенов и может проявляться минимально в виде гипоспадии и вплоть до женского фенотипа наружных половых органов с коротким влагалищем (псевдогермафродитизм). Если недостаток тестостерона возникает после завершения закладки мужских половых органов, он может проявляться микропенисом. Последняя ситуация возникает при врождённом дефиците ГнРГ.

Пубертатная гипоандрогения. В препубертатный период секреция ГнРГ, ЛГ и ФСГ низкая. Знаменует начало пубертатного периода повышение ночной пульсирующей секреции ГнРГ и гонадотропинов. Размер тестикул увеличивается от 2 до 15—35 мл.

Если дефицит андрогенов появляется в препубертатный период, но уже после рождения, то он клинически проявляется задержкой пубертата и евнухоидным строением скелета. Половой член не увеличивается, тестикулы остаются небольшими, плотноэластической консистенции, а кожа мошонки не приобретает характерного вида, формируемого в пубертате. Голос остаётся высоким. Не развивается в достаточной степени мышечная масса тела, что ведёт к снижению физической силы и выносливости. Недостаточная стимуляция андрогенами роста волос проявляется в конечном итоге ростом редких волос в подмышечных впадинах и на лобке (только за счёт андрогенов надпочечников) и отсутствием или очень редким ростом волос на лице, животе и на спине.

У больных гипогонадизмом отсутствует пубертатный скачок роста, но недостаток тестостерона и его метаболита 17р-эстрадиола задерживает закрытие эпифизарных зон роста, и рост длинных костей скелета продолжается дольше, чем и норме, и опережает рост туловища. Это проявляется евнухоидными пропорциями скелета (длина размаха рук на 2 см и более превышает рост, а длина ног до лонного сочленения на 2 см и более превышает длину туловища от лонного сочленения до макушки). В результате рост у этих больных обычно средний или даже выше среднего, но отношение длинных костей верхних и нижних конечностей к размеру осевого скелета (голова и туловище) увеличено. Вследствие относительно более быстрого роста конечностей при гипогонадизме общая длина разведённых в сторону рук может превышать рост более чем на 5 см. Если дефицит андрогенов сопровождается и недостаточной секрецией СТГ, евнухоидные пропорции скелета не развиваются.

Симптомы гипоандрогении у взрослых

Симптомы мужского гипогонадизма, сгруппированные по системам.

Диагностические признаки и обследование

История заболевания

• История нарушения развития наружных половых органов, например гипоспадия, позднее опущение в мошонку яичек.
• Задержка полового развития.
• Гинекомастия в пубертатный период или во взрослом возрасте.
• Перенесённые инфекции, в частности эпидемический паротит, операции на предстательной железе, а также в гипоталамогипофизарной области, болезни, передаваемые половым путём, хронические болезни (особенно респираторные, неврологические, кардиальные, инфицирование вирусом иммунодефицита человека), травма половых органов, облучение.
• История лечения болезней: сульфасалазин, антигипертензивные препараты, химиотерапия, циметидин, приём алкоголя, наркотиков.
• Наследственный анамнез — синдром Янга (синусит, лёгочные болезни и бесплодие) в семье, синдром Каллмана (аносмия), муковисцидоз.
• История сексуальной активности: эректильная функция, частота половых актов, сексуальное поведение. Отсутствие утренних эрекций указывает на органическое поражение, а не на функциональные нарушения.

Физикальное обследование

• Рост и сопоставление его с размахом рук, пропорции тела (евнухоидные).
• Распределение оволосения на лице и теле, морщинистость кожи, наличие акне.
• Распределение жира (может быть по женскому или мужскому типу).
• Гинекомастия.
• Развитие мышечной системы.
• Косвенные клинические признаки остеопороза (переломы, кифоз, деформации скелета и т.п.).

Наружное исследование половых органов:

• Следует проводить в тёплой комнате, чтобы предотвратить сокращение гладкомышечной оболочки яичка.
• Половой член исследуют на наличие гипоспадии, эписпадии и деформаций.
• Измеряют дорсальную длину полового члена вне состояния эрекции, от лонного сочленения до вершины головки.
• Консистенция тестикул в норме плотноэластическая. Правое яичко обычно больше левого, и в мошонке левое расположено ниже правого. Максимальная длина яичка в допубертатный период меньше 2,5 см. У взрослого здорового мужчины длина яичка 3,5—5,5 см, ширина 2,1-3,2 см, объём 15—35 мл. Объём яичка (V) можно вычислить, измерив его продольный и поперечный размеры, по формуле: V = 0,52 х длина х (2 х ширина). Каждое яичко сопоставляют с соответствующим эллипсоидом. У взрослого мужчины объём, определяемый этим методом, в норме превышает 15 мл. Тестикулы можно также измерить и с помощью аппарата для УЗИ органов. Поскольку на 80—90% тестикулы состоят из семявыносящих канальцев, то уменьшение их в объёме указывает на недостаточное развитие канальцев или их атрофию.

Лабораторное и инструментальное обследование

Характерные изменения в биохимии крови при гипоандрогении представлены в таблице.

Инструментальное обследование заключается в получении объективных признаков остеопороза и в оценке зон роста костей:

• снижение минеральной плотности костей (денситометрия);
• задержка костного возраста/замедление закрытия эпифизов (рентгенография костей).

Исследование семени имеет большое диагностическое значение, поскольку нормальный его вид встречается только при очень редких формах дисфункции гонад. С другой стороны, в однократном исследовании патологию семени выявляют иногда и у здорового мужчины, например, после инфекционных заболеваний и других факторов, временно нарушающих сперматогенез. В этой связи при обнаружении патологии семени в первом исследовании его повторяют 3 раза с интервалом 2—3 мес с исключением всех потенциально неблагоприятных для сперматогенеза воздействий. Сперму исследуют не позже чем через 2 ч после её получения. Нормальный объём семени составляет 2-5 мл и содержит 20х 106 сперматозоидов в 1 мл.

Биопсия тестикул у мужчин с гипогонадизмом показана прежде всего в случаях нормального размера гонад — для дифференциальной диагностики между сперматогенной недостаточностью и закупоркой семенных протоков. Хотя при олигоспермии биопсия тестикул позволяет диагностировать различные формы нарушений сперматогенеза, в этих случаях уточнение диагноза никак не влияет на лечение заболевания. Следовательно, биопсию тестикул обычно не проводят при олигоспермии лёгкой или умеренной степени.

Гормональное обследование

Концентрацию тестостерона определяют в сыворотке крови в базальном состоянии, около 09:00, и это важно, так как у тестостерона отмечаются суточные колебания концентрации с размахом 30%. При умеренных, неотчётливых проявлениях гормональной недостаточности гонад рекомендовано, по крайней мере, 3-кратное взятие крови на тестостерон, которое проводят утром с интервалом 20—40 мин.

Исследование ГСПГ. Обычно исследуют суммарное содержание тестостерона в сыворотке крови, чего в большинстве случаев вполне достаточно для клинических целей. Однако при некоторых патологических состояниях уровень ГСПГ снижается, например при гипотиреозе, ожирении или акромегалии, и тогда общая концентрация тестостерона оказывается пониженной, а уровень свободного тестостерона — нормальным.

У гонадотропинов — пульсообразная секреция, что и определяет аналогичный характер секреции тестостерона. В этой связи взятие крови на исследование гонадотропинов проводят аналогично тестостерону. Содержание ФСГ и ЛГ измеряют в каждой из полученных порций сыворотки крови или в их смеси.

Эстрадиол целесообразно исследовать, когда у больного обнаружена гинекомастия или есть подозрение на тестикулярную опухоль.

Причины повышенного содержания эстрадиола у мужчин

• Новообразование:
• тестикул;
• надпочечников;
• гепатома
• Первичная тестикулярная недостаточность
• Болезни печени
• Тиреотоксикоз
• Ожирение
• Резистентность к андрогенам
• Антиандрогенная терапия

Тест с кломифеном (кломифена цитратом) используют для диагностики функционального состояния гипоталамо-гипофизарного звена регуляции половых желёз. Кломифен (кломифена цитрат) относят к группе препаратов, называемых антиэстрогенами. Как было указано выше, в механизме обратной связи не тестостерон, а образующийся из него в гипоталамусе эстрадиол оказывает регулирующее действие на секрецию гормонов гипоталамуса. Кломифен (кломифена цитрат), блокируя эстрогеновые рецепторы, вызывает в гипоталамусе дефицит эстрадиола.

Тест с ГнРГ. Декапептид ГнРГ (гонадорелин; фактрел) непосредственно стимулирует секрецию гонадотропинов гипофизом, и тест с ним направлен на топическую диагностику поражения гипотоламо-гипофизарной системы. Если введение ГнРГ не повышает уровень гонадотропинов в крови, это указывает на поражение гипофиза; когда исходно сниженный уровень гонадотропинов возрастает после введения ГнРГ — поражён гипоталамус.

В тесте внутривенно струйно вводят 100 мкг ГнРГ, после чего кровь исследуют на ЛГ и ФСГ в следующих временных точках:-15,0, 15, 30, 45,60, 90, 120 и 180 мин. В норме уровень ЛГ повышается в 2—5 раз по сравнению с исходным, а ФСГ — приблизительно в 2 раза.

Локализация патологического процесса

Локализация патологического процесса (первичный/вторичный гипогонадизм) может быть установлена путём одновременного исследования гонадотропных гормонов и тестостерона.

Исследование семени и определение базального уровня тестостерона, ФСГ и ЛГ позволяют дифференцировать больных от первичного гипогонадизма, у которых нарушен сперматогенез, низкий или нормальный уровень тестостерона и повышены уровни ФСГ и ЛГ, от больных вторичным гипогонадизмом, у которых нарушен сперматогенез, снижено содержание тестостерона и низкие или неадекватно нормальные (несмотря на сниженную концентрацию тестостерона) уровни гонадотропинов.

При повышенном уровне гонадотропинов вследствие первичного поражения тестикул проводят исследование хромосом, что позволяет дифференцировать генетически обусловленные от приобретённых болезней гонад.

У больных с изолированным поражением семявыносящих канальцев на фоне тяжёлой олигоспермии уровень ФСГ в крови нормальный или повышенный, а тестостерон и ЛГ в норме. При азооспермии следует исключить закупорку семенного канатика, которую можно устранить хирургически. Если продуцируемую семенными пузырьками фруктозу не обнаруживают в семенной жидкости, это указывает на отсутствие или закупорку пузырьков.

У больных вторичной гонадной недостаточностью, когда снижены уровни тестостерона, ФСГ, ЛГ и нарушен сперматогенез, проводят комплекс дополнительных исследований гипоталамо-гипофизарной системы регуляции.

Сопутствующие состояния, болезни и осложнения

При гипогонадизме возможны такие сопутствующие состояния/заболевания и осложнения:

• вазомоторная нестабильность;
• депрессия;
• гинекомастия;
• импотенция/эректильная дисфункция;
• бесплодие/стерильность;
• атрофия тесгикул/тестикулярная недостаточность;
• остеопороз/остеопения;
• патологические переломы;
• анемия.

Лечение андрогеновой недостаточности

Выделяют следующие показания к назначению лечения андрогенами:

• дефицит андрогенов;
• задержка полового развития у мальчиков;
• возрастной гипогонадизм у мужчин с пониженным уровнем тестостерона;
• ангионевротический отёк;
• микропенис (неонатальный);
• показания, которые в настоящее время изучают:
• гормональная контрацепция у мужчин;
• истощающие болезни, сочетающиеся с раком/СПИДом, хронические инфекции;
• в постменопаузе в комбинации с эстрогенами.

Лабораторное обследование, которое следует провести до назначения андрогенов.

• Содержание простатоспецифического антигена, хотя в последнее время его прогностическое и диагностическое значение ставят под сомнение.
• Гемоглобин и гематокрит для диагностирования полицитемии.
• Липиды сыворотки крови для диагностирования гиперлипидемии и своевременного лечения/профилактики осложнений атеросклероза.

Мониторирование лечения проводят через 3 мес после назначения лечения и потом каждые 6-12 мес:

• оценка клинических симптомов гипогонадизма и побочных эффектов лечения;
• тестостерон сыворотки крови;
• простатоспецифический антиген, если возраст более 45 лет;
• гемоглобин и гематокрит;
• сывороточные липиды. Риск и побочные эффекты:
• болезни предстательной железы;
• полицитемия;
• сердечно-сосудистые болезни;
• другие заболевания/состояния:
• акне;
• гинекомастия;
• задержка жидкости;
• ночное обструктивное апноэ;
• гепатотоксичность;
• неустойчивость настроения.

Лечение тестикулярной (андрогеновой) недостаточности (гипогонадизма) направлено при первичном гипогонадизме главным образом на компенсацию гипосекреции андрогенов, поскольку отсутствуют методы восстановления выраженного поражения тестикул.

Андрогены служат препаратами выбора в лечении гипогонадизма:

• Эфиры тестостерона вводят внутримышечно.
• Тестостерон.
• Имплантаты тестостерона.
• Трансдермальные пластыри 2,5—7,5 мг в день. Достигается физиологическая концентрация в крови.
• Таблетки тестостерона ундеконоата и местеролон (аналог ДГТ) 40 или 25 мг 3 раза в день. Оптимальная доза труднодостижима. Повышен риск гепатотоксичности.
• Защёчный тестостерон. Достигается физиологическая концентрация в крови.

Лечение андрогенами мальчиков с целью индуцирования пубертата имеет некоторые особенности. Во-первых, его обычно не назначают до 13-летнего возраста, так как андрогены могут ускорить закрытие эпифизарных зон роста, что снижает потенциальные возможности роста. Кроме того, с начала лечения андрогены вызывают изменения психоэмоционального поведения, поэтому терапию начинают с минимальных доз тестостерона энантата.

Разработаны специальные гранулы тестостерона для подкожного имплантирования, однако этот метод лечения не пользуется широкой популярностью.

Пероральный препарат тестостерона ундеканоат, быстро метаболизируется в организме, поэтому его принимают 3 раза в день.

Один из новых методов лечения заключается в химическом включении препарата тестостерона в полиэтиленовую мембрану, которую ежедневно накладывают на мошонку. Всасывание тестостерона через кожу мошонки очень высокое и в 40 раз превышает всасывание через кожу предплечья.

Наилучшим критерием эффективности заместительной терапии служит динамика симптомов гипогонадизма.

Лечение андрогенами противопоказано больным раком предстательной железы. Андрогены вызывают задержку жидкости, что способствует повышению АД и развитию сердечной недостаточности у предрасположенных пациентов. Поскольку андрогены стимулируют синтез эритропоэтина, во время лечения может разниться эритроцитоз, что не имеет особого клинического значения.

Андрогены подавляют сперматогенез, ингибируя секрецию гонадотропинов. С начала лечения может развиться гинекомастия, которая исчезает при продолжении терапии. При передозировке препаратов способны возникать приапизм, акне, агрессивное поведение, которые обычно исчезают после уменьшения дозы.

Гонадотропины назначают для стимуляции сперматогенеза и вирилизации, когда гипогонадизм обусловлен неадекватной секрецией гонадотропинов. Поскольку гонадотропины — белки с коротким периодом полураспада, их вводят парентерально 2—3 раза в неделю. Дороговизна и неудобство лечения андрогенной недостаточности этими препаратами ограничивают их применение: используют только для лечения крипторхизма и индуцирования сперматогенеза у мужчин, которые намерены иметь детей.

Для индуцирования сперматогенеза у больных с умеренно выраженной недостаточностью гонадотропинов достаточно лечения только гонадотропином хорионическим. Приблизительно через 2—3 мес на фоне такого лечения нормализуется уровень тестостерона, который достигает значений 200 нг% и более, после чего ещё в течение 6 мес увеличивается объём тестикул. Поскольку полный цикл сперматогенеза составляет 75 дней, а транспорт спермы занимает ещё 15 дней, то признаки стимуляции сперматогенеза в семени появляются не ранее чем через 90 дней с момента начала терапии.

При более тяжёлой гонадотропной недостаточности, вызвавшей бесплодие, гонадотропин хорионический комбинируют с препаратами менопаузального гонадотропина (менотропины, пергонал), лечение которыми начинают после того, как на фоне монотерапии хорионическим гонадотропином достигнуто плато роста тестикул или сперматогенеза. Показания к назначению менопаузального гонадотропина — сохраняющаяся в течение 6 мес, несмотря на лечение хорионическим гонадотропином, азооспермия и отсутствие дальнейшего роста тестикул. Доза менопаузального гонадотропина, индуцирующая достаточный для оплодотворения сперматогенез, составляет 37,5—75 ЕД, её вводят внутримышечно 3 раза в неделю, одновременно с хорионическим гонадотропином.