Главная»Здоровье»Медицина»Эндокринология»Паранеопластическая гиперкальциемия

Паранеопластическая гиперкальциемия

Паранеопластическая гиперкальциемия

Гиперкальциемия — наиболее частый паранеопластический эндокринный синдром.

.

Она наблюдается у 20-30% больных с различными злокачественными опухолями. В подавляющем большинстве (98%) таких случаев симптомы гиперкальциемии проявляются уже в той стадии процесса, когда наличие опухоли не вызывает сомнений, и прогноз в этих случаях очень плохой. Продолжительность жизни многих больных с паранеопластической гиперкальциемией не превышает 6 месяцев.

 


Патогенез
Основной причиной паранеопластической гиперкальциемии является усиленная резорбция костной ткани.

 

Опухолевые клетки могут активировать остеокласты двояким образом:

 

  1. выделяя гуморальные факторы в кровь (системный гуморальный эффект);
  2. продуцируя такие факторы местно (аутокринный или паракринный эффект), что особенно важно в случае костных метастазов.

 

Вопреки ранним представлениям о ведущей роли последнего механизма, в 80% случаев (даже при костных метастазах рака молочной железы) гиперкальциемия обусловливается системным эффектом гуморальных факторов. Важную роль в патогенезе паранеопластической гиперкальциемии может играть и снижение экскреции кальция почками под действием выделяемого опухолью ПТГ-подобного пептида (ПТГПП) или в результате снижения кровотока в почечных клубочках при нефрогенном несахарном диабете, вызываемом самой гиперкальциемией.


Гуморальные медиаторы
В 1940-х годах Ф. Олбрайт, описавший паране-пластическую гиперкальциемию в отсутствие костных метастазов, предположил, что этот синдром имеет гуморальную причину. Однако фактор, ответственный за его развитие, был идентифицирован только в 1980-х годах. В отличие от большинства других паранеопластических синдромов, связанных с эктопической продукцией известных гормонов, причиной паранеопластической гиперкальциемии в подавляющем большинстве случаев (при плоскоклеточном раке легких, раке молочной железы и раке почек) оказалась избыточная продукция опухолью ранее неизвестного ПТГПП.
N-концевой фрагмент ПТГПП высоко гомологичен ПТГ и связывается с его рецепторами в костях и почках (которые теперь называются рецепторами ПТГ/ПТГПП 1-го типа) с тем же сродством, что и сам ПТГ, и поэтому также вызывает снижение уровня фосфата в сыворотке и увеличение содержания нефрогенного цАМФ. Однако, в отличие от гиперпаратиреоза, уровень 1,25(OH)2D при паранеопластической гиперкальциемии не возрастает, а потеря костной ткани выражена существенно больше. Это может объясняться тормозящим влиянием самой хронической гиперкальциемии на продукцию 1,25(OH)2D, а также дополнительным усилением резорбции костей под действием секретируемых опухолью интерлейкинов (ИЛ-1α или ИЛ-6).
Хотя гены ПТГ и ПТГПП происходят от общего предкового гена, функции этих соединений далеко разошлись. ПТГ вырабатывается только в околощитовидных железах и влияет на обмен кальция и фосфора, тогда как ПТГПП продуцируется клетками разных типов и локально действует на многие процессы, не связанные с метаболизмом кальция.

 

Его функции включают:

 

  1. регуляцию энхондрального окостенения в ходе индивидуального развития;
  2. стимуляцию роста и дифференциров-ки молочных желез, кожи и островков поджелудочной железы;
  3. расслабление гладких мышц;
  4. цитокиноподобные эффекты при воспалении;
  5. защиту нервных клеток от токсических влияний и ишемии;
  6. трансэпителиальный перенос кальция в плаценте.


Помимо ПТГПП, в патогенезе паранеопластической гиперкальциемии могут играть роль и другие гормоны. Эктопическая секреция ПТГ в качестве причины этого синдрома до сих пор обнаружена только в 8 случаях (при некоторых нейроэндокринных опухолях и мелкоклеточном раке). При различных лимфопролиферативных заболеваниях гиперкальциемия может быть связана с повышением активности 1α-гидроксилазы в кроветворных клетках и усиленной продукцией ими 1,25(OH)2D. В некоторых случаях определенную роль, по-видимому, играет и продукция опухолью простагландинов.


Солидные опухоли, сопровождающиеся паранеопластической гиперкальциемией
Паранеопластическую гиперкальциемию чаще всего (в 80% случаев) обнаруживают при таких солидных опухолях, как плоскоклеточный рак легких и рак молочной железы. Для других часто встречающихся опухолей (рак толстой кишки, желудка, щитовидной железы, а также мелкоклеточный рак легких) гиперкальциемия нехарактерна. Она редко наблюдается и при раке предстательной железы, который обычно метастазирует в кости.


Плоскоклеточные раки

При плоскоклеточных раках паранеопластическая гиперкальциемия развивается более чем в 30% случаев, и чаще всего (даже при наличии костных метастазов) обусловлена гуморальным эффектом продуцируемого опухолью ПТГПП. Гиперкальциемия наблюдается у 25% больных с плоскоклеточным раком легких. Плоскоклеточные раки другой локализации (голова, шея, пищевод, шейка матки, вульва и кожа) также очень часто сопровождаются гиперкальциемией.

{module директ4}


Рак почки
Еще одним видом рака, часто сопровождающимся гиперкальциемией, является рак почки. Гиперкальциемия обычно развивается на поздних стадиях заболевания и связана либо с гуморальным эффектом ПТГПП (в 50% случаев), либо с остеолитическим эффектом костных метастазов. В ткани рака почек иммунореактивный ПТГПП обнаруживается в 100% случаев, но гиперкальциемия наблюдается лишь у 3-20% таких больных.


Рак молочной железы
Гиперкальциемию обнаруживают у 30% больных с поздними стадиями рака молочной железы, но обычно лишь при наличии костных метастазов. Тем не менее гиперкальциемия в этих случаях имеет гуморальную причину. Повышенный уровень ПТГПП и высокое содержание нефрогенного цАМФ обнаруживаются у 65% таких больных. ПТГПП, очевидно, играет роль в патогенезе гиперкальциемии, даже при наличии костных метастазов рака молочной железы, поскольку в 97% случаев он присутствует в ткани этих метастазов. Местные факторы, выделяемые из костного матрикса под действием метастазов (например, трансформирующий фактор роста (3), могут индуцировать экспрессию ПТГПП в клетках метастазов, даже если первичная опухоль не содержит этого пептида. Локальная продукция ПТГПП усиливает активность остеокластов в прилежащих участках кости. Совместно с ПТГПП в очагах костных метастазов действуют, вероятно, и продуцируемые костью цитокины — ИЛ-1α, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО-α). Тяжелая гиперкальциемия, развивающаяся на поздних стадиях рака молочной железы, является предвестником гибели больных в течение ближайших недель или месяцев.
При лечении рака молочной железы эстрогенами или антиэстрогенами может наблюдаться транзиторная гиперкальциемия, отражающая положительный эффект терапии. Эпизоды транзиторной гиперкальциемии в этих случаях также могут быть связаны с секрецией ПТГПП, поскольку эстрогены и тамоксифен in vitro усиливают его экспрессию клетками рака молочной железы.


Другие солидные опухоли
Гиперкальциемия, хотя и менее часто, сопровождает и другие солидные опухоли. В большинстве случаев ее причиной опять-таки является гуморальный эффект ПТГПП. Это показано для рака яичников, хотя в одном случае такого рака гиперкальциемия была связана с эктопической продукцией опухолью ПТГ. Секретировать ПТГПП могут также рак мочевого пузыря, крупноклеточный рак и аденокарциномы легких и эндокринных желез, а также карциноидные опухоли.


Паранеопластическая гиперкальциемия при гемобластозах


Множественная миелома

Миеломная болезнь в большинстве случаев сопровождается обширной деструкцией костей. Однако гиперкальциемия (с возможной ремиссией) развивается только у 30% таких больных. Хотя повышенный уровень ПТГПП в плазме находили почти в 30% этих случаев, основной причиной гиперкальциемии при данном гемобластозе считается местная продукция остеолитических факторов. Миеломные клетки костного мозга экспрессируют пептид-1 (активирующий макрофаги), ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ПТГПП, которые активируют соседние остеокласты и, тем самым, стимулируют резорбцию кости. Развитию гиперкальциемии в таких условиях способствует, вероятно, нарушение функции почек из-за фильтрации белка Бенс-Джонса (фрагментов легких цепей IgG).


Лимфомы и лейкозы

Гиперкальциемию находят почти у 15% больных с лимфомами, главным образом — в случаях поражения костей. Если не считать Т-клеточного лейкоза взрослых или лимфомы, вызываемых вирусом HTLV-1, то примерно в половине случаев гиперкальциемия, ассоциированная с лимфомой (как и с миеломной болезнью), обусловлена прямым остеолитическим эффектом опухолевых факторов. В остальных случаях гиперкальциемия является следствием гуморального эффекта 1,25(OH)2D, выделяемого опухолевыми клетками. В основе этого явления лежит тот же механизм, что и при гранулематозных заболеваниях, т.е. 1а-гидроксилирование 25(OH)D, вырабатываемого в коже или поступающего с пищей. Гиперпродукция 1,25(OH)2D приводит к повышению всасывания кальция в кишечнике и к усилению резорбции костной ткани. Причины гиперкальциемии при Т-клеточном лейкозе взрослых или лимфоме, вызываемых вирусом HTLV-1, могут быть разными. Среди таких больных гиперкальциемия наблюдается в 2/3 случаев, плохо поддается лечению и связана с продукцией опухолевыми клетками ПТГПП. Синтез этого пептида индуцируется вирусным трансактиватором (Tax). Гуморальный эффект ПТГПП лежит также в основе гиперкальциемии при неходжскинских лимфомах (особенно В-клеточных), остром лимфобластном лейкозе и бластных кризах хронического миелолейкоза.


Диагностика
Более чем в 90% случаев ее причиной являются первичный гиперпаратиреоз или паранеопластический синдром. Поскольку первичный гиперпаратиреоз встречается гораздо чаще, его следует подозревать в качестве причины гиперкальциемии у всех больных с онкологическими заболеваниями (что требует определения интактного ПТГ иммунорадиометрическими методами двойных антител). При паранеопластической гиперкальциемии и нормальной функции почек уровень ПТГ должен быть сниженным. Дальнейшие исследования зависят от типа опухоли. В большинстве случаев паранеопластической гиперкальциемии, ассоциированной с солидными опухолями и Т-клеточной лимфомой, вызванной вирусом HTLV-1, повышен уровень ПТГПП. У всех больных с гиперкальциемией, сопутствующей лимфомам, следует определять концентрацию 1,25(OH)2D.


Лечение
Поскольку во всех случаях паранеопластической гиперкальциемии центральную роль играет усиление резорбции костной ткани, основным средством лечения должны быть дифосфонаты. Недавние исследования позволяют считать, что дифосфонаты препятствуют и развитию костных метастазов, действуя либо прямо (антипролиферативный эффект), либо косвенно (антиангиогенный эффект). В настоящее время эти данные проходят клиническую проверку. Начата также вторая фаза клинической оценки эффективности моноклональных антител, нейтрализующих ПТГПП или блокирующих активатор рецепторов остеокластов RANKL. В лечении паранеопластической гиперкальциемии при множественной миеломе и лимфоме применяются и глюкокортикоиды.

  • Оцените материал
    (1 Голосовать)
  • Прочитано 3544 раз
  • Цирроз печени
    Цирроз печени Истинный цирроз печени представляет конечную, практически необратимую стадию хронических диффузных гепатитов...
  • Базедова болезнь
    Базедова болезнь Базедова болезнь в основном характеризуется усиленным тканевым обменом и повышенной реактивностью нервной системы…
  • Тиреоидит щитовидной железы
    Тиреоидит щитовидной железы Термин «тиреоидит» охватывает воспалительные заболевания щитовидной железы с различной этиологией…
  • Синдром Кушинга
    Синдром Кушинга Хронический избыток глюкокортикоидов, независимо от своей причины, обусловливает симптомы и признаки…
  • Бронхоспазм
    Бронхоспазм Бронхоспазм — состояние острой дыхательной недостаточности, которое возникает в результате бронхиальной обструкции…
  • Гипертонический криз
    Гипертонический криз Развитие гипертонического криза сопровождается следующими симптомами...