Острый некроз печени, симптомы, причины, лечение, признаки

Острый некроз печени в большинстве случаев осложняется полиорганной недостаточностью и отеком мозга. Это достаточно редкое состояние: в США заболеваемость составляет 2000 случаев в год. В некоторых случаях болезнь развивается медленнее (подострый некроз печени), но, как и при остром некрозе печени, признаки предшествующего поражения печени отсутствуют. У таких больных энцефалопатия и другие признаки печеночной недостаточности развиваются в течение 8—24 нед после появления первых симптомов. Больные с отсроченным началом заболевания значительно старше, чем больные с острым некрозом печени (медиана возраста составляет 44,5 и 25,5 года соответственно).

При остром некрозе печени единственным методом лечения нередко является трансплантация печени.

Введена новая классификация, основанная на длительности промежутка времени от появления желтухи до развития энцефалопатии. Сверхострый некроз печени — менее 7 сут. Острый некроз печени — от 8 до 28 сут. Подострый некроз печени — от 4 до 12 нед.

Причины острого некроза печени

Причины острого некроза печени разнообразны.

Гепатит.

Чаще всего острый некроз печени связан с вирусным или токсическим гепатитом. Вирусы обнаруживаются в 75% случаев.

1. Чаще всего острый некроз печени встречается при гецатите В, он развивается примерно у 1% больных с острым гепатитом В, при этом в 30—40% случаев наблюдается сочетанное заражение вирусами гепатитов В и D.
2. Острый токсический гепатит может быть вызван идиосинкразической непереносимостью некоторых лекарственных средств (например, галотана, изониазида, рифампицина, метилдофы) или воздействие гепатотоксичных веществ (например, парацетамола, углеводородов, белого фосфора, некоторых ядовитых грибов).
3. Эти токсические вещества и вирусы вызывают диффузное поражение печени с развитием острого некроза.

Ишемическое поражение печени при тяжелой гипоксемии, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности или остром синдроме Бадда—Киари может приводить к выраженному центролобулярному некрозу с развитием острой печеночной недостаточности.

Болезнь Вильсона может сразу проявиться острым некрозом печени в сопровождении острого внутрисосудистого гемолиза.

Острая печеночная недостаточность может быть следствием некоторых патологических состояний, которые сопровождаются острой массивной инфильтрацией гепатоцитов микроскопическими капельками жира при незначительным некрозе гепатоцитов. Еще одной причиной может стать прием диданозина, который применяется при лечении СПИДа. Д. В редких случаях острый некроз печени развивается при гемобластозах, например злокачественном гистиоцитозе, лимфоме Беркитта, острой фазе хронического миелолейкоза, остром монобластном лейкозе, лимфогранулематозе и неходжкинских лимфомах. Выраженная инфильтрация паренхимы печени опухолевыми клетками приводит к инфаркту и некрозам, что и вызывает острую печеночную недостаточность.

Диагностика острого некроза печени

О причине острого некроза печени можно косвенно судить по активности АлАТ, АсАТ и уровню билирубина сыворотки. При токсическом и вирусном поражении печени разрушаются сами гепатоциты, поэтому активность АлАТ и АсАТ значительно повышена. В случаях жировой дистрофии и повреждения митохондрий активность аминотрансфераз повышается незначительно.

Наличие в крови специфических IgM к вирусу гепатита А указывает на острый гепатит А. О гепатите В как причине острого некроза печени свидетельствует обнаружение поверхностного антигена (HBsAg) или специфических IgM к ядерному антигену (HBcAg), а также вирусной ДНК. IgM-антитела к вирусу гепатита D обнаруживаются только при носительстве HBsAg. Выявление антител к вирусу гепатита С может помочь в установлении диагноза, но в острой стадии они обнаруживаются не всегда. Отсроченное развитие печеночной недостаточности чаще всего наблюдается при заражении мутантными формами вируса гепатита В (в редких случаях также вируса гепатита С). При гепатитах В и С рекомендуется определение концентрации вирусной ДНК или РНК с помощью ПЦР как метода, дающего более точную информацию.

Помочь в постановке диагноза может биопсия печени, однако ее проведение затрудняют тяжелые нарушения гемостаза, не поддающиеся коррекции факторами свертывания.

Прогноз острого некроза печени

Выживаемость зависит от способности печени к регенерации и восстановлению функции. При остром некрозе печени, вызванном вирусным или токсическим гепатитом (кроме передозировки парацетамолом), плохим прогностическим признаком является ПВ более 100 с, независимо от тяжести энцефалопатии, или наличие любых 3 критериев из нижеперечисленных:

• рН артериальной крови < 7,3;
• возраст младше 10 лет или старше 40 лет;
• желтуха более 7 сут до начала энцефалопатии; ПВ > 50 с;
• билирубин сыворотки > 308 мкмоль/л.

Прогноз при остром некрозе печени зависит от возраста больного, причины поражения печени, течения болезни, наличия вторичных осложнений, а также от продолжительности и тяжести комы. Причинами смерти при остром некрозе печени становятся неврологические осложнения (67%), желудочно-кишечные кровотечения (13%), бактериальные или грибковые инфекции и сепсис (13%), нарушения гемодинамики (8%), нарастающая дыхательная и почечная недостаточность.

Симптомы и признаки острого некроза печени

Энцефалопатия при остром некрозе печени может начинаться с легкой оглушенности, неадекватного поведения, эйфории или психоза. Нарушения психического статуса могут быть различными, но неуклонно нарастают.

Патогенез

• Нейротоксические вещества. Способность печени удалять из кровотока токсические вещества важна для нормальной деятельности головного мозга. Предполагается, что нейротоксические вещества, которые в норме захватываются гепатоцитами из воротной системы печени и обезвреживаются, при печеночной недостаточности попадают в системный кровоток, а затем через повышенно проницаемый гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Эти вещества могут непосредственно повреждать нейроны либо нарушать их функции, воздействуя на обмен медиаторов или на число и чувствительность рецепторов. Основными токсическими веществами при поражении печени считаются аммиак, ГАМК, эндогенные бензодиазепины и опиоиды, тиолы и жирные кислоты.
• «Ложные медиаторы». Согласно другой теории, поражение головного мозга связано с накоплением «ложных медиаторов». При печеночной недостаточности нарушается способность печени элиминировать ароматические аминокислоты, вследствие чего в сыворотке накапливаются ароматические аминокислоты и снижается уровень разветвленных аминокислот. Полагают, что это вызывает повышенное поступление ароматических аминокислот в головной мозг и усиленный синтез серотонина и «ложных медиаторов» в ущерб истинным медиаторам. Увеличение количества тормозных медиаторов и дефицит возбуждающих могут вызвать энцефалопатию и кому.
• Сочетание факторов. Вероятнее всего, развитие печеночной энцефалопатии при остром некрозе печени обусловлено несколькими факторами, взаимно усиливающими друг друга. Другие возможные причины комы, например гипогликемия, ишемия, гипоксия, электролитные нарушения и отек мозга, также могут играть роль в патогенезе заболевания.
• Аммиак артериальной крови. За развитием печеночной энцефалопатии обычно следят, измеряя концентрацию аммиака в артериальной крови. Хотя прямая зависимость между уровнем аммиака и стадией энцефалопатии есть не у всех больных, тем не менее его концентрация помогает оценить изменения в состоянии больного. Однако следует помнить, что повышение уровня аммиака может быть вторичным явлением, связанным с увеличением концентрации азотсодержащих медиаторов, например ГАМК, которые участвуют в развитии печеночной энцефалопатии и комы.

Неврологическое обследование. Ежедневная оценка неврологического статуса — обязательная составляющая наблюдения за больным.

• Клиническая шкала комы (см. табл. 17.2 и табл. 17.3) основана на оценке шести различных функций головного мозга, в том числе ствола мозга. Есть выраженная зависимость между наиболее высокими или низкими показателями шкалы и исходами, а также между каждодневными изменениями показателей и улучшением или ухудшением состояния больного. Самым надежным прогностическим фактором считают наличие или отсутствие вестибулоокулярных рефлексов.
• ЭЭГ. Результаты ЭЭГ достаточно точно отражают изменения неврологического статуса. Изначально наблюдается замедление а-ритма. С углублением комы появляются высокоамплитудные 5-волны, а также характерные трехфазные волны. Незадолго до смерти амплитуда этих волн уменьшается, и в конце на ЭЭГ появляется изоэлектрическая линия.

Поражение почек, нарушения электролитного обмена и КЩР. Обструкция микроциркуляторного русла остатками разрушенных клеток из пораженной печени затрагивает все органы, но особенно почки.

1. Поражение почек. Почечная недостаточность часто сопутствует острому некрозу печени. У некоторых больных развивается острый канальцевый некроз с высоким содержанием натрия в моче (> 20 ммоль/л) и со снижением осмоляльности мочи до осмоляльности плазмы. Примерно в половине случаев развивается гепаторенальный синдром, при этом на фоне олигурии концентрация натрия в моче снижается (< 10 ммоль/л), а ос-моляльность мочи повышается. При гепаторенальном синдроме восстановление функции почек возможно только при одновременном улучшении функции печени. Проведение диализа при остром некрозе печени сопряжено с высокой частотой осложнений. Так, перитонеальный диализ может вызывать перитонит и внутрибрюшное кровотечение. При гемодиализе возможны артериальная гипотония и желудочно-кишечное кровотечение, спровоцированное введением гепарина. Чаще всего показаниями к диализу являются перегрузка объемом, ацидоз и гиперкалиемия.
2. Электролитные нарушения часто сопровождают острый некроз печени. На ранних стадиях наблюдается гипокалиемия. Задержка воды и натрия на фоне снижения экскреции свободной воды может приводить к гипонатриемии. Многократные переливания свежезамороженной плазмы и прием осмотических диуретиков могут осложняться гипернатриемией.
3. Алкалоз. Острый некроз печени нередко осложняется респираторным алкалозом, который, как полагают, носит центральный характер. Гипокалиемия может приводить к метаболическому" алкалозу, развитию которого способствует также аспирация желудочного содержимого.
4. Лактацидоз — частое осложнение, особенно у больных с нарушениями периферического кровообращения. Если он развивается на фоне гипогликемии, то причинами могут быть как нарушение глюконеогенеза в печени, так и усиление анаэробного обмена.

Нарушения дыхания. При остром некрозе печени на любой стадии возможны РДСВ и внезапная остановка дыхания. Если гипоксия нарастает, то, для того чтобы увеличить поступление кислорода, а также предотвратить аспирацию желудочного содержимого, проводят интубацию трахеи.

Сердечно-сосудистые нарушения. Часто встречается, увеличение сердечного выброса. Возможно также угнетение сосудолвига-тельного центра с артериальной гипотонией и аритмиями (включая желудочковую экстрасистолию, АВ-блокаду и брадикардию).

Нарушения гемостаза. При остром некрозе печени нарушается синтез белков в печени, в том числе белков свертывающей системы, фибринолитических ферментов и ингибиторов активированных факторов свертывания. Поскольку элиминация веществ печенью также снижена, то простое восполнение дефицита факторов свертывания не дает результата. Часто развивается ДВС-синдром, который может усугубляться инфекциями и поступлением в кровь эндотоксинов.

Желудочно-кишечные и другие кровотечения. Более чем у половины больных с острым некрозом печени развиваются тяжелые же-лудочно-кишечные кровотечения, вызванные острыми эрозиями пищевода и желудка. Вероятность кровотечений повышают нарушения свертывания, тромбоцитопения, тромбоцитопатии, ДВС-синдром. Поскольку ключевую роль в формировании эрозий и язв играет соляная кислота, образующаяся в желудке, то профилактическое назначение в/в Н⁺,К⁺-АТФазы или Н₂-блокаторов позволяет снизить частоту желудочно-кишечных кровотечений.

Возможны и другие виды кровотечений (забрюшинная гематома, носовые кровотечения, кровоизлияния в легкие). Целесообразность профилактического применения свежезамороженной плазмы не доказана. В то же время показано переливание компонентов крови для поддержания объема циркулирующей крови и восполнения дефицита факторов свертывания.

Сепсис при остром некрозе печени обычно связан с нарушением функции нейтрофилов и макрофагов, с проникновением патогенных микроорганизмов через кишечную стенку в кровь, с нарушениями опсонизации и со снижением активности комплемента, с высвобождением эндотоксинов и цитокинов, а также с такими провоцирующими ятрогенными факторами, как установка назогастральных зондов и катетеров. Профилактическая антибактериальная терапия не показана, но при подозрении на сепсис необходимо провести посев крови и немедленно начать лечение с учетом чувствительности возбудителя к антимикробным средствам.

Лечение некроза печени

А. Общие мероприятия. В случае регенерации печени теоретически возможно полное восстановление ее функции. Основными факторами, которые усугубляют поражение печени, являются сопутствующие инфекции, а также дыхательные и гемодинамические нарушения, ухудшающие кровоснабжение головного мозга и печени. Больной должен находиться под постоянным наблюдением в отделении реанимации. Постоянно регистрируют основные физиологические показатели, ведут мониторинг ЭКГ. Через назогастральный зонд, установленный для декомпрессии желудка и выявления возможных желудочно-кишечных кровотечений, можно также при необходимости вводить лекарственные средства. Внимательно следят за водно-электролитным балансом. Устанавливают центральный венозный и мочевой катетеры. Уровень глюкозы определяют каждый час, а уровни гемоглобина, AMК и электролитов — каждые 12 ч. Для оценки КЩР и уровня оксигенации периодически определяют ГАК. В некоторых случаях необходимы интубация трахеи и ИВЛ. Профилактический прием антибиотиков не рекомендован, однако необходимо тщательно контролировать развитие возможных инфекций.

Переливание свежезамороженной плазмы или концентратов факторов свертывания при нарушениях свертывания не показано, если нет признаков кровоточивости. Рекомендуется ежедневное парентеральное введение витамина К. Для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ и уменьшения потребности в переливаниях крови показано подавление секреции соляной кислоты в желудке, так, чтобы рН в желудке был выше 5,0. Нужно избегать гипотермии. При спутанности сознания или судорогах, соблюдая осторожность, в/в назначают диазепам.

При отравлении ядом бледной поганки показано в/в введение пенициллинов и силибинина. Пенициллин выступает антагонистом аматоксинов, а силибинин блокирует их захват гепатоцитами. Многие методы лечения при остром некрозе печени оказались неэффективными, например обменное переливание крови, в/в введение инсулина и глюкагона, в/в введение простагландина Е₂, а также гемосорбция на активированном угле и в/в введение специфического глобулина против вируса гепатита В при остром некрозе печени, вызванным этим вирусом, Применение глюкокортикоидов для снижения воспалительной реакции при остром некрозе печени не обосновано. Применение глюкокортикоидов в этих случаях ведет к выраженному росту АМК, вероятно, в результате усиления катаболизма белков в периферических тканях. В итоге усиливается образование аммиака в кишечнике, что способствует развитию энцефалопатии; К тому же глюкокортикоиды подавляют иммунитет и способствуют развитию язв желудка и двенадцатиперстной кишки, что повышает риск сепсиса и желудочно-кишечных кровотечений. В настоящее время глюкокортикоиды при остром некрозе печени противопоказаны.

Искусственное питание

Для обеспечения энергетических потребностей и снижения катаболизма белков при остром некрозе печени показано зондовое или парентеральное питание. Жировые эмульсии для в/в введения зачастую плохо переносятся. Помимо глюкозы используют аминокислотные смеси с повышенным содержанием разветвленных аминокислот и пониженным содержанием ароматических аминокислот и метионина, которые помогают поддерживать положительный азотистый баланс. Смесь для парентерального питания должна содержать также все необходимые добавки, в том числе витамин К (15 мг/сут), тиамин (100 мг 2 раза в сутки), фолиевую кислоту (1 мг/сут) и аскорбиновую кислоту (500 мг/сут).

Лечение печеночной энцефалопатии

Лечение должно быть направлено на выявление и устранение провоцирующих факторов, а также на то, чтобы ограничить поступление азотсодержащих соединений в кишечник, где они могут расщепляться кишечной микрофлорой.

1. Очищение ЖКТ. Прекращают прием белковой пищи и аминокислотных смесей внутрь. ЖКТ очищают с помощью раствора полиэтиленгликоля с электролитами или слабительных (например, цитрат магния или лактулоза внутрь или через назогастральный зонд) и клизм, при этом следует правильно уложить больного, чтобы заполнить толстую кишку на всем протяжении. При паралитической кишечной непроходимости, чтобы очистить кишечник, можно ввести раствор полиэтиленгликоля с электролитами через назогастральный зонд в двенадцатиперстную кишку.
2. Прием антимикробных средств внутрь. Для подавления кишечной микрофлоры можно назначить внутрь плохо всасывающиеся антимикробные препараты, например неомицин (его можно вводить и с помощью клизм). При острой и хронической энцефалопатии назначают также метронидазол, при этом он предпочтительнее неомицина, так как не обладает нефро- и ототоксичностью. Иногда одновременно назначают оба антимикробных препарата. Неомицин сочетают также с лактулозой, если по отдельности ни один из препаратов не оказывает действия. Рифаксимин не всасывается из ЖКТ и активен в отношении кишечной бактериальной флоры; при приеме внутрь он более безопасен и лучше переносится больными. Результаты его применения при печеночной энцефалопатии лучше по сравнению с другими антибиотиками и лактулозой.

Лечение отека мозга

Регулярно оценивают неврологическую симптоматику по критериям. Крайне важно выявить отек на ранних стадиях и сразу же начать лечение. Отек дисков зрительных нервов наблюдается далеко не всегда. Нужно следить за возможными симптомами поражения ствола мозга, включая ослабление реакции зрачков, снижение вестибулоокулярных рефлексов или отсутствие спиноцилиарных рефлексов. Однако эти симптомы малочувствительны и могут быть неправильно истолкованы. Непосредственный мониторинг ВЧД с помощью стабильного откалиброванного внутричерепного датчика с записывающим устройством, введенного через трепанационное отверстйе, желателен, но не всегда возможен. Вместо датчика для контроля ВЧД можно использовать эпидуральный или субдуральный катетер, при этом применение субдуральных катетеров дает более точные результаты. Однако эпидураль-ные катетеры безопаснее, так как при их использовании ниже частота инфекционных осложнений и кровоизлияний. В/в введение глюкокортикоидов и глицерина при отеке мозга на фоне острого некроза печени не эффективно.

Положительные результаты при отеке мозга дает быстрое в/в введение 20% раствора маннитола в дозе 0,3—0,4 г/кг. Однако возможна и обратная реакция, поэтому при введении маннитола необходим постоянный контроль ВЧД. При почечной недостаточности маннитол противопоказан. Можно в/в ввести тиопентал (250 мг), но его эффективность пока не доказана. Если, несмотря на лечение, отек мозга нарастает, показана декомпрессионная трепанация черепа, особенно при синдроме Рейе или передозировке парацетамола.

Временное замещение функции печени

Временное замещение функции печени, если это возможно, могло бы обеспечить условия и время для регенерации и восстановления функции печени при ее массивном поражении. Применялись различные методы, включая обменное переливание крови, плазмаферез и обменное замещение крови в условиях гипотермии и искусственного кровообращения, перекрестное кровообращение с печенью человека или животного, диализ с помощью различных мембран, гемосорбцию на различных адсорбентах, а также с использованием изолированной печени или культуры гепатоцитов. Ни один из этих методов не дал удовлетворительных результатов при остром некрозе печени. В нескольких случаях положительные результаты давало раннее проведение гемосорбции на активированном угле с одновременным в/в введением простациклина для подавления агрегации и активации тромбоцитов. У собак с острым некрозом печени, вызванным передозировкой парацетамола, удавалось восстановить функцию печени с помощью аппарата «искусственная печень», представляющего собой высокодифференцированные клеточные культуры гепатоцитов человека, помещенные в картридж с полыми волокнами. Этот аппарат был способен поддерживать функцию печени в полном объеме даже при ее тяжелом поражении в течение 48 ч.

Трансплантация печени

Трансплантация печени может оказаться единственным с особом спасти жизнь больного с острым некрозом печени, при этом промедление может стать смертельным. Поскольку трансплантация печени сопряжена с высокой смертностью и частотой отдаленных осложнений, необходимо выявить ранние прогностические факторы и разработать четкие критерии отбора больных, у которых трансплантация скорее всего будет успешной на той стадии заболевания, когда ее еще возможно провести. Существует выраженная зависимость между выживаемостью больных при проведении интенсивной терапии и причиной острого некроза печени. В исследовании, включавшем 137 больных, выживаемость при остром некрозе печени, вызванном передозировкой парацетамола, составляла 52,9%, гепатитом А — 66,7%, гепатитом В — 38,9%, галотаном или другими лекарственными средствами — 12,5%. В трех последних случаях трансплантация показана как можно раньше.

В большинстве клиник основными показаниями к трансплантации печени служат нарастающая печеночная энцефалопатия, клинические признаки отека мозга и все большее удлинение ПВ после 24—48 ч интенсивной терапии. Годичная выживаемость таких больных после трансплантации составляет 65%. Исходы зависят и от характеристик трансплантата, поскольку результаты трансплантации от доноров с несовместимой группой крови, трансплантации печени с признаками жировой дистрофии, а также сегментов и долей печени хуже. К сожалению, при гепатитах В и С пересаженный орган также заражается вирусом, несмотря на терапию интерфероном.

При остром некрозе печени, вызванном токсинами, лекарственными средствами или ишемией, в качестве еще одного метода лечения предложена также гетеротопическая трансплантация печени. При этом собственную печень реципиента сохраняют; пересаженная добавочная печень позволяет ей восстановить свою функцию. Если функция собственной печени восстановилась, прекращают имуносупрессивную терапию, и донорская печень атрофируется; ее также можно удалить хирургически. Таким образом, при остром некрозе печени необходимо точно установить его причину и оценить состояние больных, вести активное лечение с жестким, постоянным контролем жизненно важных функций и возможных осложнений, а лечение выявленных осложнений начинать сразу же после их обнаружения. Кандидатов на трансплантацию печени необходимо определять как можно раньше и переводить в специализированные клиники.