Кариотип 46 XX у женщины

Мужской фенотип при кариотипе 46,XX

В этом случае половая дифференцировка происходит по мужскому типу, несмотря на кариотип 46,ХХ. Обычно это происходит из-за обмена различных участков Х- и Y-хромосомы в процессе отцовского гаметогенеза. У 60% таких больных ген SRY переносится с короткого плеча Y-хромосомы на Х-хромосому или аутосому. У остальных больных ген SRY не идентифицируется, что предполагает транслокацию и активацию других генов, отвечающих за развитие яичек и находящихся на Y-хромосоме, Х-хромосоме или аутосомах. В результате аномальная отцовская Х-хромосома, соединяясь с нормальной материнской Х-хромосомой, либо аутосома демонстрирует активацию генов, отвечающих за половую дифференцировку по мужскому типу. При наличии гена SRY индифферентная половая железа превращается в яичко с нормальной эндокринной функцией, которое секретирует антимюллеров гормон и андрогены. Сперматогенеза при этом не происходит, так как соответствующие гены находятся на длинном плече Y-хромосомы и не переносятся на Х-хромосому. Нормальный мужской фенотип затрудняет диагностику до тех пор, пока больные не обращаются к врачу с жалобами на бесплодие. Внешне такие больные похожи на пациентов с синдромом Клайн-фельтера, за исключением роста — при реверсии пола 46,XX рост ниже среднего из-за отсутствия расположенных на Y-хромосоме генов, обеспечивающих рост. У взрослых яички обычно уменьшены в размерах; возможен крипторхизм. Лобковое оволосение ближе к женскому типу. Половой член небольших размеров. Менее чем у 10% больных выявляют гипоспадию. При исследовании спермы обнаруживают азооспермию.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Причина нарушений — дефект ферментов стероидогенеза. В США и Европе частота мутаций гена CYP21, кодирующего 21-гидроксилазу, составляет от 1 на 5000 до 1 на 15 000 новорожденных. Реже встречается недостаточность 11β-гидроксилазы (ген CYP11B1) и Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы (ген HSD3B2). Дефекты этих ферментов приводят к значительному снижению или полному отсутствию секреции кортизола, а также к минералкортикоидной недостаточности. Отсутствие угнетающего действия кортизола на гипофиз приводит к усиленной выработке АКТГ. Постоянная стимуляция надпочечников высокими концентрациями АКТГ вызывает гиперплазию железистой ткани и избыточную секрецию предшественников кортизола и андрогенов.

Надпочечники плода формируются на третьем месяце внутриутробного развития, когда яичники уже полноценно функционируют, вольфовы протоки атрофировались, а дифференцировка мюллеровых протоков близка к завершению.

Недостаточность 11β-гидроксилазы

Недостаточность 11β-гидроксилазы встречается относительно редко и составляет около 16% случаев классической формы гиперплазии коры надпочечников. По мере повышения уровня дезоксикортикостерона развиваются задержка натрия и артериальная гипертония — отличительные черты данной формы болезни.

Фермент 11β-гидроксилазу кодируют два гена — CYP11B1 и CYP11B2. Недостаточность 11β-гидроксилазы возникает в основном при мутациях гена CYP11B1. Мутации гена CYP11B2 выявляют редко.

Недостаточность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы

Зβ-гидроксистероиддегидрогеназа экспрессирована в надпочечниках и гонадах. На долю недостаточности фермента приходится 1—10% всех случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Причина заболевания — мутация гена HSD3B2, кодирующего 3β-гидроксистероиддегидрогеназу типа II. В отличие от недостаточности 21-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы, при недостаточности 3β-гидроксистероиддегидрогеназы стероидогенез нарушается не только в надпочечниках, но и в половых железах. В классическом варианте наблюдается синдром потери соли с раннего возраста и двойственное строение гениталий у обоих полов. Избыток дегидроэпиандростерона вызывает у девочек легкую гипертрофию клитора, но мужеподобной внешности у них, как правило, не бывает. У мальчиков недостаточность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы приводит к неполной маскулинизации наружных половых органов. Две трети описанных больных имели кариотип 46,XY. У детей обоего пола выявляют признаки легкой гиперандрогении (например, преждевременное адренархе), обусловленные синтезом андрогенов в периферических тканях под действием 3β-гидроксистероидцегидрогеназы типа I при недостаточности 3β-гидроксистеро-иддегидрогеназы типа II. Присутствие 3β-гидроксистероидцегидрогеназы типа I осложняет гормональную диагностику заболевания из-за превращения значительного количества 17-гидроксипрегненолона в 17-гидроксипрогестерон.

Неклассическая форма заболевания встречается очень редко. Диагноз ставят при преждевременном адренархе в сочетании с повышением уровня 17-гидро-ксипрегненолона более 290 нмоль/л (это примерно на 54 стандартных отклонения выше уровня, наблюдаемого в контрольной группе подростков с лобковым оволосением, соответствующим стадии 2 по Таннеру). В настоящее время женщинам детородного возраста с гиперандрогенией и нормальными половыми органами не ставят диагноза неклассической формы недостаточности 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, так как повышение уровня 17-гидроксипрегненолона у этих женщин, по-видимому, обусловлено синдромом поликистозных яичников.

Гиперандрогения у матери

В плаценте андрогены (кроме дигидротестостерона) превращаются в эстрогены, поэтому обычно вирилизации плода не происходит даже при значительном избытке андрогенов в организме матери.

Эндогенные андрогены

Вирилизация плода женского пола может происходить при наличии в организме матери андрогенсекретируюшей опухоли (чаще всего лютеомы беременности), ткань которой содержит 5α-редуктазу и секретирует дигидротестостерон. Пятый атом углерода в молекуле дигидротестостерона насыщен водородом; в результате этот андроген не подвергается ароматизации и накапливается в организме. Существует гипотеза о том, что вирилизация плода женского пола может быть обусловлена образованием больших количеств тестостерона, которые не успевают превращаться в эстрогены. Однако доказательств этому не было получено. Редко встречаются другие андрогенсекретирующие опухоли яичников или надпочечников, вызывающие вирилизацию плода: адренобластомы, лейдигомы или метастазы эпителиальных опухолей.

Экзогенные андрогены

Для лечения некоторых заболеваний (например, эндометриоза) ранее применяли синтетические производные тестостерона, не превращающиеся в эстрогены: этистерон, норэтинодрел, даназол. Прием этих препаратов во время беременности может приводить к вирилизации плода женского пола.

Недостаточность плацентарной ароматазы

Недостаточность плацентарной ароматазы обусловлена мутацией гена CYP19. В норме у плодов обоего пола уровень андрогенов, секретируемых корой надпочечников, и их метаболитов (например, дегидроэпиандростерона сульфата) повышен вследствие физиологической недостаточности 3β-гидроксистероиддегидрогеназы. Из организма плода дегидроэпиандростерона сульфат попадает в плаценту, где превращается в андростендион и тестостерон, а затем — в эстрогены. При недостаточности плацентарной ароматазы ароматизации андрогенов не происходит. При этом как мать, так и плод подвергаются вирилизации. Плод мужского пола с кариотипом 46,XY имеет нормальный фенотип даже при недостаточности плацентарной ароматазы, но у матери имеются признаки гиперандрогении.

Идиопатические случаи развития наружных половых органов промежуточного типа

В некоторых случаях у новорожденных с кариотипом 46,XX находят наружные половые органы промежуточного типа в отсутствие какой-либо другой патологии. Ранее такие случаи считали идиопатическими, но, по-видимому, вирилизация половых органов обусловлена лютеомой беременности (см. выше). Другими причинами могут быть соматические мутации, впервые возникшие мутации или тератогенное действие внешних факторов.