Аминогликозиды препараты, антибиотики: применение, побочные эффекты

Они связываются с рибосомой ЗОБ, таким образом подавляя бактериальный синтез белка.

Фармакология

Аминогликозиды плохо абсорбируются при пероральном приеме, но хорошо всасываются через брюшину, плевральную полость и суставы (и никогда не должны инстиллироваться в эти полости тела) и поврежденную кожу. Аминогликозиды обычно назначают внутривенно. Аминогликозиды хорошо распределяются во внеклеточной жидкости за исключением стекловидного тела, ЦСЖ, респираторных выделений и желчи (особенно у пациентов с закупоркой желчных проходов). Инъекция в стекловидное волокно требуется для лечения эндофтальмита. Введение в спинномозговую жидкость часто необходимо для достижения достаточных для лечения менингита уровней антибиотика в ликворе.

Аминогликозиды выделяются клубочковой фильтрацией в почках и обладают периодом полувыведения из сыворотки в 2-3 ч; полувыведение увеличивается в геометрической прогрессии, поскольку скорость клубочковой фильтрации падает (например, при почечной недостаточности, у пожилых).

Показания

Аминогликозиды назначаются при тяжелых грамотрицательных бациллярных инфекциях (особенно тех, которые обусловлены Pseudomonas aeruginosa). Аминогликозиды активны при большинстве грамотрицательных аэробных и факультативно анаэробных инфекциях, но им не хватает активности против анаэробов и большинства грамположительных бактерий, за исключением стафилококков; однако некоторые грамотрицательные бациллы и метициллин-резистентные стафилококки являются резистентными.

Аминогликозиды, которые являются активными при инфекции P. aeruginosa включают тобрамицин (в особенности), гентамицин и амикацин. Стрептомицин, неомицин и канамицин не активны против P. aeruginosa. У гентамицина и тобрамицина похожие антибактериальные спектры против грамотрицательных бацилл, но тобрамицин является более активным против Р. aeruginosa, а гентамицин более активен против Serratia marcescens. Амикацин часто активен против гентамицин- и тобрамицин-резистентных болезнетворных микроорганизмов.
Аминогликозиды редко используются изолированно, как правило, при чуме и туляремии. Они обычно назначаются наряду с (3-лактамами широкого спектра при тяжелой инфекции, вызванной разновидностями грамотрицательных бацилл. Однако из-за увеличения резистентности к аминогликозидам фторхинолоны могут заменить аминогликозиды на начальных эмпирических этапах лечения или, если выявляется, что болезнетворный микроорганизм восприимчив к сопровождающему антибиотику, прием аминогликозида можно прекратить спустя 2-3 дня, если не выявляется чувствительности к аминогликозидам у P. aeruginosa.

Гентамицин или, реже, стрептомицин могут использоваться с другими антибиотиками, чтобы лечить эндокардит, обусловленный стрептококками или энтерококками. Энтерококковая резистентность к аминогликозидам стала распространенной проблемой. Поскольку для лечения энтерококкового эндокардита требуется пролонгированное использование потенциально нефротоксического и ототоксичного аминогликозида плюс активного против клеточной стенки препарата (например, пенициллин, ванкомицин), чтобы достичь бактерицидного синергизма, выбор аминогликозида должен быть основан на оценке чувствительности in vitro. Чувствительность только к высоким уровням аминогликозидов in vitro предсказывает совместные действия, когда лечение низкими дозами аминогликозидов объединено с препаратом, активным против клеточной стенки. Если штамм резистентен к высоким уровням гентамицина и стрептомицина, предпочтителен гентамицин, потому что уровни сыворотки могут быть быстро определены, а токсичность уменьшается. Энтерококковая резистентность высокого уровня к гентамицину in vitro не исключает чувствительность этих штаммов к высоким уровням стрептомицина; в таких случаях должен использоваться стрептомицин. Некоторые терапевтические варианты доступны при эндокардите, обусловленном энтерококками, которые являются резистентными к высоким уровням гентамицина и стрептомицина; нет никакой синергистической комбинации активного против клеточной стенки препарата/аминогликозида при эндокардите, обусловленном такими штаммами, но у пролонгированных курсов одного только активного против клеточной стенки препарата или в комбинации с даптомицином или линезолидом был ограниченный успех.

Применение стрептомицина ограничено резистентностью и токсичностью. Он используется наряду с другими антибиотиками для лечения туберкулеза.

Из-за токсичности назначение неомицина и канамицина ограничено местным применением в небольших количествах. Неомицин можно применять для глаз, ушей, перорально и ректально, а также как метод спринцевания мочевого пузыря. Перорально неомицин используется местно против кишечной флоры, чтобы подготовить кишечник перед операцией и лечить печеночную кому.

Противопоказания

Аминогликозиды противопоказаны пациентам, у которых на них аллергия.

Назначение во время беременности и кормления грудью

При беременности аминогликозиды относятся к категории D (есть доказательства риска для человека, но положительные стороны клинического плана могут перевесить риск). Аминогликозиды легко проникают в грудное молоко, но плохо абсорбируются перорально. Таким образом, их использование считают возможным во время кормления грудью.

Отрицательные воздействия

Все аминогликозиды обладают

• почечной токсичностью (часто обратимой),
• вестибулярной и слуховой токсичностью (часто необратимой),
• способностью продления эффекта нейромышечных блокаторов.

Симптомы и признаки вестибулярного поражения - головокружение, тошнота, рвота, нистагм и атаксия.

Факторы риска при почечной, вестибулярной и слуховой токсичности следующие:

• Частые или очень большие дозы.
• Очень высокие уровни препарата в крови.
• Длительная терапия (особенно >3 дней).
• Преклонный возраст,
• Нарушение функции почек в анамнезе.
• Одновременное назначение ванкомицина, циклоспорина или амфотерицина В.
• При почечной токсичности - одновременное назначение контрастных веществ,
• При слуховой токсичности - проблемы со слухом в анамнезе и одновременное назначение петлевых диуретиков.

Пациенты, получающие аминогликозиды >2 нед и те, кто относится к группе риска из-за опасности вестибулярной и слуховой токсичности, должны быть проверены при помощи последовательной аудиографии. При первом же признаке токсичности прием препарата следует прекратить (если возможно) или дозировка должна быть соответственно подобрана.

Аминогликозиды способны продлевать воздействие нейромышечных блокаторов (например, сукцинилолина, препарата, подобного кураре) и увеличивать слабость при нарушениях, затрагивающих нейромышечную передачу (например, миастения gravis). Такие воздействия особенно вероятны, когда препарат дают слишком быстро или уровни в сыворотке чрезмерно высоки. Эффект иногда проходит быстрее, если пациентам назначают неостигмин или Ca внутривенно. Другие неврологические эффекты включают парестезию и периферическую невропатию.

Аллергические реакции нехарактерны. Высокие пероральные дозы неомицина могут плохо абсорбироваться.

Выбор дозировки

Поскольку токсичность зависит больше от продолжительности терапевтических уровней, чем от пиковых уровней, и поскольку эффективность зависима в большей степени от концентрации, чем от времени, частого назначения препарата избегают. Предпочтительно назначение один раз в день внутривенно при большинстве заболеваний, кроме энтерококкового эндокардита. Внутривенно аминогликозиды вводятся медленно (30 мин при разделенной ежедневной дозировке или 30-45 мин при дозировке один раз в день).

У пациентов с нормальной почечной функцией одноразовая дозировка для гентамицина или тобрамицина составляет 5 мг/кг (7 мг/кг, если пациенты находятся в критическом состоянии) каждые 24 ч, а для амикацина -15 мг/кг каждые 24 ч. Если пациенты отвечают на более высокую дозу гентамицина клинически и почечная функция продолжает оставаться в норме, ежедневная доза может быть уменьшена до более низкой дозы после первых нескольких дней лечения.

У пациентов в критическом состоянии пиковые уровни сыворотки должны быть определены после первой дозы. У всех пациентов измеряют пиковые и пороговые уровни после 2-й или 3-й дозы (когда ежедневная доза дробная) или когда терапия длится >3 дней, а также после изменения дозы. Каждые 2-3 дня измеряют креатинин в сыворотке, и, если он устойчивый, уровни аминогликозидов в сыворотке не следует измерять снова. Пиковая концентрация - уровень спустя 60 мин после внутримышечной инъекции или спустя 30 мин после 30-минутной внутривенной инфузии. Пороговые уровни измеряются за 30 мин перед следующей дозой.

Желательно достичь пиковых уровней в сыворотке, по крайней мере в 10 раз превышающих MIC. Дозировка подбирается для достижения гарантированного терапевтического пикового уровня в сыворотке (чтобы обеспечить зависимую от концентрации активность) и нетоксичных остаточных уровней. Для пациентов в критическом состоянии, которым назначают более высокие начальные дозы, целевые пиковые уровни в сыворотке составляют 16-24 мг/мл для гентамицина и тобрамицина и 56-64 мг/мл для амикацина. Для гентамицина и тобрамицина остаточные уровни должны быть <1 мг/мл спустя 18-24 ч после первой дозы при одноразовом назначении и между 1 и 2 мг/ мл при разделенной ежедневной дозировке.

Для пациентов с почечной недостаточностью ударная доза - та же самая, как и для пациентов с нормальной почечной функцией; обычно увеличивают интервал дозирования, а не снижают дозу. Имеются руководства по подбору дозировки на основании креатинина в сыворотке или клиренсе креатинина, но они не точны, и предпочтительно измерение уровней в крови.

Если пациенты получают большую дозу β-лактама (например, пиперациллин, тикарциллин) и аминогликозида, высокие уровни β-лактама в сыворотке могут инактивировать аминогликозид.что доказано in vitro в образцах сыворотки, полученных для определения уровней препарата, если экземпляр не был сразу же оценен или заморожен. Если пациенты с почечной недостаточностью принимают одновременно аминогликозид и β-лактам большой дозы, уровень аминогликозида в сыворотке может быть ниже, потому что взаимодействие в естественных условиях продлевается.

Спектиномицин

Спектиномицин - бактериостатический антибиотик, химически родственный аминогликозидам. Спектиномицин связывается с подъединицей рибосомы 30S, таким образом подавляя синтез бактериального белка. Его активность ограничена гонококками. Спектиномицин выводится клубочковой фильтрацией.

Показатели для назначения:

• Гонококковый уретрит,
• Цервицит.
• Проктит.

Спектиномицин не эффективен при гонорейном фарингите. Он предназначается для тех пациентов, которых нельзя лечить цефтриаксоном, цефподоксимом, цефиксимом или фторхинолоном.

Отрицательные явления, включая аллергические реакции и лихорадку, редки.