Химиотерапия, лечение

• Обоснование комбинированной терапии
• Алкилирующие препараты
• Противоопухолевые антибиотики
• Антиметаболиты
• Цисплатин и его производные
• Ингибиторы топоизомеразы
• Антитубулиновые препараты
• Лекарственная резистентность
• Интенсификация доз
• Химиолучевая терапия

Обоснование комбинированной терапии

Цитотоксический эффект химиопрепаратов вызывает гибель опухолевых клеток. Применяемые в настоящее время химиопрепараты имеют следующие точки приложения:

• химические превращения нуклеиновых кислот;
• синтез ДНК и РНК;
• механизмы клеточного деления (например, «веретенные яды»).

Открытие и изучение цитотоксических препаратов идет параллельно с углублением наших знаний о химических механизмах их действия. Это действие не бывает избирательным по отношению к опухолевым клеткам, что не позволяет избежать нарушения деления также нормальных клеток.

Классификация цитотоксических препаратов основана на следующих особенностях:

• химические свойства или механизм действия;
• источник получения препарата (например, натуральные продукты);
• зависимость действия (или ее отсутствие) от фазы клеточного цикла.

Подход к назначению полихимиотерапии таков.

• Каждый из химиопрепаратов, назначаемых больному, должен обладать достаточной активностью по отношению к опухоли данного типа.
• При назначении нескольких химиопрепаратов они должны по возможности иметь разный механизм действия.
• Предпочтительно назначать препараты, отличающиеся по токсическим эффектам.
• Необходимо назначать препараты, действующие на разные фазы клеточного цикла.
• Не следует назначать препараты, резистентность к которым развивается по одинаковому механизму.

Цель полихимиотерапии заключается в увеличении доли убитых опухолевых клеток и, следовательно, эффективности лечения. Увеличение дозы цитотоксических препаратов сопровождается повышением их противоопухолевой активности, по крайней мере, в определенном диапазоне дозы. Поэтому при назначении нескольких химиопрепаратов важно, чтобы они по возможности отличались по токсическим эффектам, чтобы не пришлось снижать дозу.

Клетки, образующие опухоль, обычно делятся асинхронно, поэтому теоретически полихимиотерапия препаратами, действующими на разные фазы клеточного цикла, должна вызвать гибель большего количества опухолевых клеток.

При некоторых типах злокачественных опухолей развивается полирезистентность к химиотерапии, ее причиной может быть экспрессия на поверхности клеток белка-переносчика, удаляющего препараты из клетки.

Алкилирующие препараты

Наиболее ранние противоопухолевые алкилирующие препараты подавляют пролиферацию клеток, так как связываются в них алкилирующей группой с ДНК. Полагают, что в результате сшивки между основаниями ДНК нарушается переход из G1-фазы в S-фазу, после чего следует репарация ДНК или гибель клетки (апоптоз).

Клиническое применение

Алкилирующие химиопрепараты широко применяют при лимфомах, они эффективны также при ряде солидных опухолей.

Резистентность

В основе развития резистентности к алкилирующим химиопрепаратам лежит несколько механизмов, причем у препаратов разных классов они могут отличаться (например, резистентность к производным нитрозомочевины, по-видимому, обусловлена экспрессией фермента 06-апкилтрансферазы). Помимо повышения способности резистентных клеток восстанавливать ДНК, в них усилена также детоксикация алкилирующих препаратов.

В этих механизмах играют роль следующие процессы:

• увеличение в клетке запасов восстановленного глутатиона;
• активация синтеза белков металлотионеинов;
• повышение активности глутатион-в-трансферазы.

Примеры алкилирующих препаратов

Мелфалан — фенилаланиновое производное хлорэтиламина (азотистый аналог иприта). Обоснование назначения этого препарата — более быстрый захват аминокислот (следовательно, и мелфалана) делящимися клетками, что обеспечивает в какой-то мере избирательность действия его на опухоль.

Хлорамбуцил — производное ароматического азотистого иприта. Хорошо всасывается при назначении внутрь и эффективен как при солидных опухолях, так и при гемобластозах.

Циклофосфамид широко применяют в химиотерапии. Основные токсические эффекты — миелосупрессия, алопеция, тошнота, рвота. В связи с отсутствием токсического действия на другие органы применяют в высоких дозах.

Ифосфамид — изомер циклофосфамида. В результате быстрой биотрансформации в печени высвобождается хлоруксусный альдегид, которому приписывают токсические эффекты препарата. Ифосфамид почти у всех больных вызывает алопецию и геморрагический цистит, что можно предупредить, назначая препарат одновременно с месной. Считают, что месна вступает в химическую связь с акролеином, одним из метаболитов ифосфамида, ответственным за эти токсические эффекты.

Как циклофосфамид, так и ифосфамид — препараты, активирующиеся в печени системой цитохрома Р450 с образованием производных азотистых ипритов.

Бусульфан занимает особое место в лечении хронического миелолейкоза. Он хорошо всасывается в ЖКТ. Дозолимитирующими токсическими эффектами бывают миелосупрессия и облитерирующий эндофлебит печеночных вен (веноокклюзионная болезнь печени). Препарат может вызвать также гиперпигментацию и, реже, интерстициальный фиброз легких.

Дихлорэтилнитрозомочевина (BCNU — bischlorethylnitrosourea) представляет собой мелкие липолитические молекулы. Препарат применяют для лечения опухолей ЦНС и при высокодозной подготовительной химиотерапии.

Темозоломид — разработанный недавно препарат, проявляющий противоопухолевую активность при глиомах и меланоме.

Противоопухолевые антибиотики

Антрациклины

Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и идарубицин) — группа препаратов, сходных по химической структуре, механизмам действия и механизмам развития резистентности к ним, но отличающихся по клинической активности и токсическим эффектам.

Фармакологические свойства

Антрациклины оказывают многостороннее действие, механизмы которого пока не ясны.

• Установлено прямое действие на клеточную поверхность, а также на пути передачи сигнала (в частности, активируют протеинкиназу С). Роль этих механизмов в оказании цитотоксического эффекта не изучена.
• Способность антрациклинов превращаться в высокоактивные соединения и образовывать свободные радикалы имеет большое клиническое значение. Характерное для этих препаратов кардиотоксическое действие, по-видимому, связано с образованием свободных радикалов в сердце, где защитные системы менее активны.
• Основная мишень антрациклинов — топоизомераза II. В процессе клеточного деления этот фермент, связываясь с ДНК, разрывает ее, устраняя торсионное напряжение, и вновь сшивает. Антрациклины связываются с комплексом, образуемым ДНК и топоизомеразой II, и нарушают процесс сшивки ДНК, в результате чего летка гибнет.

Резистентность к антрациклинам

Некоторые опухоли в силу своих биологических особенностей изначально резицстентны к антрациклинам, у других резистентность к ним появляется в процессе лечения.

Ген MDR1 кодирует гликопротеид Р-170 (Pgp) — естественный мембранный белок-переносчик. Он играет защитную роль, удаляя токсичные вещества из клетки. Хотя его экспрессия при некоторых опухолях усиливается до начала лечения или в случае развития рецидива, попытки повлиять на этот процесс оказались безуспешными.

Вторичный белок-переносчик, экспрессируемый геном полирезистентности (MRP), по данным экспериментов, играет роль в развитии резистентности к антрациклинам.

Фармакокинетика и метаболизм

После внутривенного введения содержание антрациклинов начинает быстро снижаться, так как они распределяются в тканях, связываясь с ДНК. Дальнейшая биотрансформация и элиминация этих препаратов сопровождается медленным снижением их концентрации в плазме крови в течение нескольких дней. Больным с отклонениями в биохимических показателях функций печени назначать антрациклины следует в меньших дозах, учитывая повышенный риск токсических эффектов

Клиническое применение

Антрациклины относят к наиболее активным цитотоксическим препаратам.

• Доксорубицин и эпирубицин обычно применяют при раке молочной железы, саркомах и гемобластозах. Препараты вводят внутривенно.
• Даунорубицин и идарубицин играют важную роль в лечении острого лейкоза. Эти препараты принимают внутрь.

Токсичность

К дозолимитирующим токсическим эффектам антрациклинов относят следующие:

• миелосупрессия и мукозит, проявляющиеся на 5-10-й день после начала лечения;
• алопеция;
• опасность геморрагических осложнений, иногда довольно серьезных (эффективного лечения нет).

Кардиотоксическое действие, связанное с кумуляцией, характерно для антрациклинов и, по-видимому, обусловлено накоплением в миокарде свободных радикалов. Оно обычно проявляется сердечной недостаточностью, тяжесть которой усугубляется с увеличением дозы. При дозе доксорубицина 450 мг/мг риск развития сердечной недостаточности не превышает 5%, но при более высоких дозах он существенно выше. В большинстве случаев назначение доксорубицина в дозах, не превышающих указанного порога, позволяет завершить курс лечения. Заболевание сердца или облучение его до лечения повышают риск кардиотоксического действия антрациклинов.

• У липосомного доксорубицина кардиотоксическое действие менее выражено.
• Эпирубицин, даунорубицин и идарубицин обладают более слабым кардиотоксическим свойством

Митоксантрон

Митоксантрон связывается с ДНК и подавляет активность топоизомеразы II, но в меньшей степени способствует образованию свободных радикалов. Он является также субстратом Pgp. Основное клиническое значение этого препарата в том, что он служит альтернативным препаратом доксорубицина, так как кардиотоксическое и кожно-нарывное действие у него существенно менее выражено, и он реже вызывает алопецию. Однако митоксантрон менее эффективен, чем доксорубицин. Он проявляет активность и по отношению к другим солидным опухолям, включая неходжкинские лимфомы, также его применяют при нелимфоцитарном лейкозе.

Актиномицин D

Актиномицин D^p связывается с ДНК, образуя устойчивый комплекс, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК и белка. Он является также субстратом белка-переносчика Pgp и особенно эффективен при опухолях у детей.

Митомицин

Митомицин эффективен при солидных опухолях, но его применяют также в качестве радиосенсибилизатора при химиолучевой терапии. Сочетанную химиотерапию митомицином назначают при раке молочной железы немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) и раке органов ЖКТ. В качестве Радиосенсибилизатора его используют при лечении рака заднего прохода.

К наиболее выраженным токсическим эффектам митомицина относят миелосупрессию (особенно тромбоцитопении), развивающуюся не сразу и связанную с кумуляцией препарата. В связи с этим перерывы между инъекциями увеличивают до 6 нед в отличие от лечения другими противоопухолевыми антибиотиками, обычно вводимыми с интервалом 3 нед. Другие побочные эффекты, такие как гемолитико-уремический синдром, фиброз легких и осложнения со стороны сердца, встречают редко.

Антиметаболиты

Препараты, относящиеся к группе антиметаболитов, нарушают обмен нуклеиновых кислот. Это циклоспецифические препараты, действующие на клетки в S-фазе. К этой группе относят некоторые из широко известных цитотоксических препаратов, применение которых не ограничивается лечением опухолей.

Днтифолаты

Для понимания механизмов действия антиметаболитов необходимо знать биохимию фолиевой кислоты. Фермент тимидилатсинтаза, действующий как звено, регулирующее скорость синтеза тимидилата, превращая дезоксиуридинмонофосфат в дезокситимидинтрифосфат путем переноса метильной группы из СН₂-FH₄. Снабжение редуцированного фолата поддерживается посредством фермента дигидрофолатредуктазы (ДГФР).

Метотрексат

Метотрексат широко применяют при многих злокачественных опухолях, его часто назначают больным раком молочной железы, остеогенной саркомой, а также при раке органов ЖКТ и хориокарциноме.

Фармакологические свойства

Метотрексат хорошо всасывается при назначении внутрь в дозе до 25 мг/мг, но его обычно вводят внутривенно, не считая поддерживающей терапии и лечения больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани. Небольшая часть препарата в результате биотрансформации в печени переходит в активный метаболит 7-гидроксиметотрексат, а приблизительно 10% выделяется с желчью. При нарушении функций печении необходимость в коррекции дозы метотрексата обычно не возникает. Накопление метотрексата в третьем пространстве (плевральный выпот, асцит) задерживает элиминацию препарата и чревато тяжелыми токсическими эффектами. Экскрецию метотрексата подавляют также пробеницид, пенициллины и цефалоспорины, а также нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

К наиболее частым токсическим эффектам относят мукозит, миелосупрессию и нефротоксичность.

Ингибиторы тимидилатсинтазы

Разработаны новые препараты, непосредственно ингибирующие тимидилатсинтазу (в отличие от непрямых ингибиторов, например 5-ФУ и метотрексата) и блокирующие участок тимидилатсинтазы, связывающий фолат.

Ралтитрексид (томудекс) вызывает длительное ингибирование тимидилатсинтазы, задерживаясь в клетках в результате полиглутаминирования его молекулы. Его элиминирование после внутривенного введения протекает в три фазы. Начальная фаза короткая и характеризуется быстрым снижением его концентрации в плазме, в то время как конечная фаза длится очень долго. Половина введенной дозы препарата выводится почками в неизмененном виде. Ралтитрексид применяют при раке молочной железы и прямой кишки. Его наиболее частые токсические эффекты — миелосупрессия, диарея и повышение активности печеночных аминотрансфераз.

Фторпиримидины

Эти препараты представляют собой пролекарства, активируются в клетке и ингибируют синтез пиримидина.

Фторурацил

Фторурацил — широко применяемый препарат, особенно эффективный при раке молочной железы и органов ЖКТ, а также при опухолях головы и шеи.

В процессе биотрансформации превращается в 5-фторуридинмонофосфат, который в присутствии CH2-FH4 образует устойчивый комплекс, ингибирующий тимидилатсинтазу, ингибирует также синтез РНК и процессинг прерибосомной РНК.

Фармакологические свойства

Фторурацил назначают внутривенно струйно или в виде длительных инфузий. У него короткий период полувыведения, он быстро выводится печенью, почками и легкими. Активные метаболиты [например, 5-фтордезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и фторуридинтрифосфат (ФУТФ)] отличаются по своей фармакокинетике.

Токсические эффекты включают миелосупрессию, а при длительном лечении — стоматит и диарею. Длительная инфузия позволяет компенсировать быстрое снижение концентрации препарата в начале введения и свести к минимуму угнетение функций костного мозга, но при этом проявляется токсическое действие на кожу, особенно выраженное на пальцах рук и ног. Возможны кардио- и нейротоксические эффекты.

Пролекарства 5-ФУ

UFT (тегафур+урацил)

Этот препарат, назначаемый внутрь, представляет собой смесь тегафура и урацила в молярном соотношении 1:4. UFT запатентован, его применяют во многих странах, но в США он пока не разрешен к использованию. Препарат эффективен в основном при раке толстой кишки и других отделов ЖКТ.

Капецитабин

Капецитабин — пролекарство, проявляющее свою активность при назначении внутрь. Он активируется в основном в опухоли и ткани печени и может заменить длительные инфузии. Показана его эффективность при многих опухолях, он официально разрешен для лечения рака молочной железы и толстой кишки.

2-Фтор-2'-дезоксиуридин (флоксуридин)

При внутривенном введении флоксуридин превращается во фторурацил, а также непосредственно в ФдУМФ, что теоретически должно повысить эффективность этого препарата. В клинике его применяют главным образом в виде инфузий в печеночную артерию, так как он менее токсичен, чем вводимый таким же путем 5-фторурацил при монохимиотерапии у больных раком толстой кишки.

Модуляторы 5-ФУ

5-Фторурацил сочетают с рядом других препаратов, чтобы повысить его эффективность и терапевтический индекс.

Сочетание с фолиевой кислотой лежит в основе химиотерапии рака толстой кишки. Фолиевую кислоту назначают в виде инфузии до введения или одновременно с ним. Будучи источником CH₂-FH₄, фолиевая кислота усиливает взаимодействие между 5-ФУ и тимидилатсинтазой. Несмотря на то что назначение фолиевой кислоты повышает токсичность, она, тем не менее, повышает эффективность 5-фторурацила при лечении далеко зашедших форм рака толстой кишки.

Антипурины

Аналоги пуринов широко применяют при лейкозах в качестве иммунодепрессантов (азатиоприн) и противовирусных средств (ацикловир, ганцикловир).

6-Меркаптопурин (6-МП) и 6-тиогуанин (6-ТГ) ингибируют синтез пуринов de novo, и их нуклеотидные продукты встраиваются в молекулу ДНК. Под действием гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ) образуются монофосфаты, ингибирующие синтез пуринов на ранних стадиях и превращающие их затем в три-фосфаты, которые встраиваются в молекулу ДНК, вызывая ее разрывы. Аналоги пуринов и метотрексат действуют синергично в результате образования 5-фосфо-рибозилпирофосфата, облегчающего фосфорилирование ГГФРТ. Резистентность к этим препаратам развивается при недостаточности ГГФРТ и снижении сродства к субстрату.

Оба препарата имеют короткий период полувыведения и подвергаются первичной биотрансформации, при этом 6-МП существенно отличается от 6-ТГ тем, что является субстратом ксантиноксидазы и при назначении с аплопуринолом требует коррекции дозы. Эти препараты широко распределяются в тканях, но плохо проникают в спинномозговую жидкость.

Токсическое действие 6-МП и 6-ТГ проявляется в основном в миелосупрессии, но 6-МП обладает также гепатотоксичностью. Возможны также тошнота, рвота и мукозиты (чаще при лечении 6-МП). Основное показание к применению — гемобластозы: 6-МП используют для поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе, а 6-ТГ — как для поддерживающей терапии, так и для индукции ремиссии при остром миелолейкозе

Аналоги цитозина

Цитозина арабинозидр

Цитозина арабинозид (Ara-С) проникает в клетки путем активного транспорта. Его метаболит Ara-СТР встраивается в ДНК, ингибируя ДНК-полимеразу и, возможно, синтез фосфолипидов В отличие от гемцитабина добавления дополнительного нормального нуклетида после встраивания Ara-СТР в молекулу ДНК не происходит, что делает возможным репарацию ДНК.

Ara-С проявляет противоопухолевую активность при неходжкинских лимфомах и остром миелолейкозе, но неэффективен при солидных опухолях. Дезаминированный препарат выводится почками и ввиду его быстрого клиренса большая его активность наблюдается, когда Ara-С вводят в виде капельных инфузий. Токсические эффекты включают рвоту, алопецию и миелосупрессию.

Он может вызывать также характерный Ага-С-синдром, проявляющийся лихорадкой, болью в мышцах, сыпью, кератоконъюнктивитом и артралгиями. В редких случаях появляются признаки поражения легких и поджелудочной железы.

2,2-Дифтордезоксицитидин (гемцитабин)

Гемцитабин — фторированный аналог цитозина, лучше проникающий через клеточные мембраны и обладающий большим сродством к дезоксицитидинкиназе, чем Ara-С. Препарат дольше задерживается в клетке отчасти вследствие присущей ему способности самопотенцирования. Оно заключается в том, что ди- и трифосфаты облегчают фосфорилирование исходного соединения, а также подавляют его катаболизм.

Встраивание дифторцитидинтрифосфата, активного метаболита гемцитабина, в ДНК сопровождается дополнительным включением в цепь одного нормального нуклеотида, что исключает возможность последующей репарации ДНК («замаскированная терминация»). Снижением активности гемцитабина при превышении насыщающей концентрации дифторцитидитрифосфата объясняют схему лечения этим препаратом.

Токсическое действие гемцитабина проявляется гриппоподобными симптомами, повышением активности печеночных аминотрансфераз, периферическими отеками, миелосупрессией, а также, возможно, нефротоксичностью.

Существуют данные о синергизме между гемцитабином и цисплатином, его степень зависит от схемы лечения.

Аналоги аденозина

В клинике нашли применение три аналога аденозина, эффективные при неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности, макроглобулинемии (болезнь Вальденстрема) и хроническом лимфолейкозе. Все эти препараты сходны по своему действию и блокируют аденозиндезаминазу, недостаточность которой вызывает тяжелый иммунодефицит. Токсические эффекты включают миелосупрессию, особенно угнетение образования лимфоцитов (уменьшается количество лимфоцитов CD3 и CD4 и снижается активность NK-лимфоцитов).

Флударабин

Флударабин устойчив к действию аденозиндезаминазы и особенно эффективен при хроническом лимфолейкозе. Проникает в клетку путем активного транспорта, подвергается в ней фосфорилированию, после чего встраивается в ДНК (возможно, также в РНК), ингибирует также топоизомеразу II. Флударабин может вызвать гемолитическую анемию.

2'-Дезоксикоформицин (пентостатин)

Пентостатин обладает выраженным сродством к аденозиндезаминазе и, образуя с ней устойчивый комплекс, сохраняющий свою стабильность в течение 24 ч ингибирует ее активность. Основное показание к назначению пентостатина» — воло-сатоклеточный лейкоз. Проникает в клетку путем активного транспорта, после фосфорилирования встраивается в ДНК и образует также дезоксиаденозинтрифосфат. Нарушает как синтез, так и репарацию ДНК.

2-Хлордезоксиаденозин

Препарат устойчив к аденозиндезаминазе, фосфорилируется, встраиваясь в ДНК. Применяют при волосатоклеточном лейкозе.

Гидроксимочевина1

Гидроксимочевину назначают внутрь. Она ингибирует рибонуклеотидредуктазу, уменьшая таким образом содержание дезоксинуклеотидов. Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), применяют при миелолейкозе. Токсические эффекты включают миелосупрессию, желудочно-кишечные расстройства, иногда гиперпигментацию кожи.

Цисплатин и его производные

Цисплатин — один из наиболее активных противоопухолевых препаратов, применяемых в клинике, он эффективен при многих опухолях. В связи с его относительно высокой токсичностью предпринимали многочисленные попытки разработать аналоги с менее выраженным токсическим действием и более эффективные.

Карбоплатин

Было получено большое количество аналогов цисплатина, но клиническое применение получил лишь карбоплатин.

Вопрос о равноценности цисплатина и карбоплатина вызывает споры и по сей день, однако показано, что в некоторых случаях, в частности при герминогенных опухолях, цисплатин пока остается препаратом выбора, хотя при большинстве других опухолей карбоплатин успешно вытесняет цисплатин.

Побочные эффекты карбоплатина

Существенные.

• Тромбоцитопения (особенно выражена к 14-му дню).
• Лейкопения (особенно выражена к 14-му дню).

Менее существенные.

• Токсическое действие на, почки.
• Неврологические нарушения.
• Ототоксическое действие.
• Тошнота и рвота — иногда.
• Алопеция — редко и нерезко выражена.
• Расстройство зрения — редко.
• Аллергические реакции — в 2% случаев.

Дозировка

В первое время при назначении карбоплатина из расчета на единицу площади поверхности тела часто возникала тромбоцитопения, в некоторых случаях она была настолько выражена, что были необходимы трансфузии тромбоконцентрата. В настоящее время дозу препарата подбирают на основе его фармакокинетики.

Несложная фармакокинетика карбоплатина, элиминируемого почти исключительно почками, позволила вывести формулы для расчета дозы.

Активность

Карбоплатин можно считать менее токсичным заменителем цисплатина, назначаемым по тем же показаниям. Если опухоль резистентна к цисплатину, то она резистентна и к карбоплатину, и наоборот. Тем не менее, увеличение тромбоцитопении в некоторых комбинациях может оказаться недостатком, в то время как уменьшение негематологической токсичности при сочетании его с другими препаратами оказывается предпочтительным. Кроме того, низкий уровень негематологической токсичности делает карбоплатин подходящим для включения в высокодозные режимы с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток.

Фармакокинетика

В отличие от цисплатина, карбоплатин не блокирует активность цитохрома Р450 в печени и взаимодействие его с другими препаратами менее выражено.

Заключение

Карбоплатин имеет существенные преимущества перед цисплатином: в отношении простоты введения менее выраженной негематологической токсичности, хотя большая частота тромбоцитопении в некоторых случаях серьезно затрудняет лечение. В целом карбоплатин можно рассматривать как альтернативу цисплатину, но имеющиеся в настоящее время данные показывают, что цисплатин пока остается эффективным препаратом при лечении опухоли яичка. В отличие от цисплатина, карбоплатин можно применять при высокодозной химиотерапии. Дозу карбоплатина подбирают на основе его фармакокинетики.

Цисплатин

Механизм действия

Цисплатин непосредственно связывается с ДНК и, образуя как внутринитевые, так и межнитевые перекрестные сшивки, нарушает ее синтез.

Перекрестные сшивки образуются акватированным комплексом, действующим как алкилирующее средство с двумя алкильными группами. Цитотоксическое действие цисплатина лишено циклоспецифичности. В условиях in vitro и в клинике показан синергизм между цисплатином и антиметаболитами. Механизм, лежащий в основе такого синергизма, не совсем ясен, наибольшее количество сторонников имеет гипотеза о нарушении процесса репарации ДНК.

Побочные эффекты

Цисплатин оказывает выраженный эметогенный эффект, обладает дозозависимой нефротоксичностью, вызывает периферическую нейропатию. Он также оказывает ототоксическое действие, проявляющееся шумом в ушах и нарушением восприятия звуков высокой частоты. Цисплатин не слишком токсичен для лимфоцитов и тромбоцитов, но склонен вызывать анемию.

Дозировка

Разработано несколько схем лечения цисплатином. Стандартная суточная доза цисплатина составляет 100 мг/м². Проведены клинические испытания с применением более высоких доз в сочетании с нейропротекторами. При тератоме предпочтение отдают внутривенным инъекциям препарата в дозе 20 мг/м² в течение 5 дней.

Сразу после введения цисплатин быстро выводится, однако затем его выведение замедляется из-за связывания препарата с белками плазмы. У больных с почечной недостаточностью элиминация цисплатина затягивается. В отличие от карбоплатина четкая связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой цисплатина отсутствует, поэтому его дозу подбирают эмпирически из расчета на единицу площади поверхности тела.

Показания к применению

Появление цисплатина стало шагом вперед в лечении злокачественной опухоли яичка. У больных с метастазами химиотерапия на основе цисплатина приводит к полному их исчезновению в 80% случаев, причем у большинства больных достигнутый эффект сохраняется длительное время. Цисплатин служит также основным компонентом химиотерапии при раке яичника, злокачественных опухолях мочеполовых органов, плоскоклеточном раке, особенно локализованном в области головы и шеи, и НМРЛ.

Комбинации с цисплатином и другими цитотоксическими препаратами общеизвестны и широко используются при разнообразных солидных опухолях и в детской онкологии.

Оксалиплатин

Оксалиплатин — соединение платины, отличающееся от карбоплатина и цисплатина как по химическим свойствам, так и, возможно, по механизму действия. In vitro оксалиплатин проявляет широкий спектр противоопухолевой активности, отличающийся от спектра активности цисплатина и карбоплатина. Это признанный препарат для лечения рака толстой кишки, его эффективность в качестве компонента адъювантной терапии и при метастазах была доказана в клинических испытаниях. В настоящее время изучают возможность лечения оксалиплатином и других солидных опухолей.

Ингибиторы топоизомераз

Топоизомеразы — семейство ядерных белков, играющих важную роль в регуляции топологии спирали ДНК. В эукариотах существует две формы топоизомеразы.

• Топоизомераза I — связывается с перекрученным участком ДНК, разрывает одну из ее нитей и расплетает ее, что делает возможным репликацию ДНК, транскрипцию и рекомбинацию.
• Топоизомераза II — вызывает временный разрыв двойной нити ДНК, устраняет топологическое напряжение в ней и затем вновь сшивает.

Ингибиторы топоизомеразы I

Камптотецин был выделен из экстракта, изолированного из китайского дерева Camptotheca acuminata. Изучение механизма действия этого вещества показало, что оно стабилизирует ковалентную связь между геномной ДНК и топоизомеразой I. Ранние клинические исследования показали эффективность камптотецина при ряде солидных опухолей. Однако высокий процент серьезной и непредсказуемой токсичности заставили прекратить дальнейшие работы по созданию препарата.

В настоящее время получено два аналога камптотецина допущенных к применению у больных с солидными опухолями:

• топотекан (гикамтин) — применяют в европейских странах и в США при далеко зашедшем раке яичников и мелкоклеточном раке легкого;
• СРТ-11 (иринотекан, камптозар) — применяют при далеко зашедшем раке толстой кишки.

Оба препарата могут вводиться в различных режимах внутривенно. Эффективность и частота и тяжесть побочных эффектов подвержены значительным колебаниям. Работы по изучению альтернативных схем лечения свидетельствуют об эффективности также внутрибрюшного введения и назначения внутрь.

Побочные эффекты

• Нейтропения (часто).
• Диарея (часто, как в начале лечения, так и в более поздние сроки).
• Тромбоцитопения.
• Анемия.
• Алопеция.
• Тошнота, рвота.

Фармакологические свойства

Как СРТ-11, так и топотекан всасываются при приеме внутрь, биодоступность этих препаратов составляет 30-50%, они распределяются по всему организму, при этом концентрация топотекана в спинномозговой жидкости составляет 30-50% одновременно достигаемой концентрации его в плазме крови.

Топотекан подвергается незначительной биотрансформации и в основном элиминируется почками (по-видимому, секретируется почечными канальцами). Показана линейная зависимость между клиренсом креатинина и клиренсом как топотекана, так и его лактонной формы.

СРТ-11 сам по себе неактивен. Его противоопухолевая активность проявляется лишь после превращения под действием карбоксилэстеразы в SN-38 — сильный ингибитор топоизомеразы I. Элиминация SN-38 происходит в основном через желчь после связывания его в печени с глюкуроновой кислотой. Больным с нарушением функции печени или с синдромом Жильбера назначать препарат следует с осторожностью и в меньших дозах.

Ингибиторы топоизомеразы II

Этопозид и тенипозид действуют на топоизомеразу II:

• нарушают способность топоизомеразы II раскручивать ДНК после ее разрыва;
• вызывают множественные разрывы двойной нити ДНК;
• способствуют возникновению мутаций;
• препятствуют сшиванию двунитевых разрывов ДНК;
• вызывают незаконную рекомбинацию;
• индуцируют апоптоз.

Этопозид и тенипозид плохо растворяются в воде, поэтому в лекарственную форму включают ряд наполнителей, например Твин 80 (полисорбат 80) в случае этопозида или кремофор EL в случае тенипозида. Этопозид можно назначать как внутрь, так и внутривенно, тенипозид — только внутривенно.

Тенипозид и этопозид широко применяют при лечении злокачественных опухолей как у взрослых, так и у детей. Этопозид особенно часто используют при мелкоклеточном раке легкого и герминогенных опухолях.

Спектр токсических проявлений у обоих препаратов приблизительно одинаковый и включает нейтропению, алопецию, мукозиты, связанные с инфузией колебания артериального давления (АД) и реакции гиперчувствительности.

Клиническая фармакология

Динамика всасывания этопозида, по-видимому, носит нелинейный характер, и биодоступность при дозах, превышающих 200 мг, снижается. Значительная часть как этопозида, так и тенипозида связывается с белками плазмы, поэтому при снижении содержания альбумина в крови системные токсические эффекты этих препаратов могут проявиться сильнее из-за повышения концентрации в плазме крови свободной (несвязанной) их формы.

Как этопозид, так и тенипозид подвергаются значительной биотрансформации. Этопозид элиминируется быстрее, чем тенипозид. Как у взрослых, так и у детей выявлена линейная зависимость между системным клиренсом этопозида и клиренсом креатинина.

Антитубулиновые препараты

Препараты, точкой приложения которых бывает белок тубулин, широко известные как «веретенные яды», имеют длительную историю применения при лечении рака. Они связываются с определенными участками тубулина — белка, используемого после полимеризации в сборке микротрубочек.

Тубулин — важная мишень, на него ориентируются при разработке противоопухолевых препаратов. Некоторые антитубулиновые препараты обладают выраженной противоопухолевой активностью в клинике. Особенно обнадеживающие результаты в 1990-х годах при разработке химиотерапии были получены при лечении таксанами [паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер)].

в последнее время успехи, полученные при применении таксанов, вызвали новую волну интереса к антитубулиновым препаратам, или препаратам, связывающимся с различными участками молекулы тубулина. Особый интерес представляют препараты с улучшенными фармакологическими свойствами и проявляющие активность по отношению к клеточным линиям, резистентным к алкалоидам розового барвинка и таксанам. в настоящее время доклинические испытания проходят несколько антитубулиновых препаратов.

Лекарственная резистентность

Большинство фундаментальных исследований резистентности к противоопухолевым препаратам выполнено с использованием парных культур клеток одной линии — чувствительных и резистентных, полученных путем многократного пассажа с постепенным увеличением в среде концентрации исследуемого препарата. Это искусственная резистентность, она иногда бывает настолько сильной, что для ее преодоления иногда приходится повышать концентрацию препарата в 40-100 раз. Как соотносятся резистентность, полученная в лабораторных условиях, с резистентностью, наблюдаемой в клинике, пока не ясно.

Фармакологическая резистентность

Фармакологическая резистетность означает, что дозы препарата, назначаемые при проведении химиотерапии и безопасные для больного, оказываются недостаточными, чтобы достичь эффективной концентрации активного вещества в мишени.

Причинами фармакологической резистентности могут быть:

• токсическое действие на другие органы;
• повышенный клиренс препаратов;
• физический барьер между кровью и опухолевыми клетками (многие опухоли имеют аваскулярную центральную часть);
• резистентность de novo (опухоль не отвечает на химиотерапию, несмотря на терапевтические дозы препарата);
• приобретенная резистентность (после начального положительного эффекта опухоль перестает реагировать на химиотерапию и вновь начинает расти);
• сочетание приобретенной резистентности и резистентности de novo.

Изменения в мишени или механизмах транспорта

Опухолевые клетки могут мутировать, что может сделать невозможным проникновение препарата в клетки или вызвать более быструю, чем в норме, инактивацию его в случае попадания в клетку. Кроме того, в результате мутации опухоль может утратить чувствительность к препаратам. Возможна также активация присущих нормальным клеткам млекопитающих механизмов репарации, которые быстро устраняют повреждения, вызываемые цитотоксическими препаратами.

Классическая множественная лекарственная полирезистентность

Классическая лекарственная резистентность — наиболее изученная форма этого феномена в лабораторных условиях. Она обусловлена повышенной экспрессией в 170 Da гликопротеина, известного как Р-гликопротеин. Это белок-переносчик, участвующий в активном выведении препаратов из клетки. При попадании препарата в клетку путем диффузии или активного транспорта он улавливается и вновь выводится во внеклеточное пространство. В результате эффективная концентрация препарата в клетке снижается, и клетка становится резистентной к нему.

Резистентность, обеспечиваемая Pgp, наиболее часто развивается при лечении противоопухолевыми антибиотиками, антрациклинами, таксанами и этопозидом. Клетки, резистентные к препаратам одной из этих групп, резистентны также к препаратам других групп, что лежит в основе «множественной полирезистентности».

Белок множественной лекарственной устойчивости

Этот белок относят к семейству белков-переносчиков, обеспечивающих выведение препаратов из клетки или их секвестрацию в органоидах клетки и внутриклеточных вакуолях. Наиболее изученный представитель этого семейства — белок с молекулярной массой 190 кДа, сходный по субстратной специфичности с Pgp, но уступающий ему по способности обеспечивать клетке резистентность к таксанам. Клиническое значение резистентности, развивающейся при участии этого белка, менее изучено, чем в случае Pgp.

Глутатион

Глутатион — основной клеточный тиол, участвующий в сложном метаболическом пути, влияющем на алкилирующую активность некоторых препаратов, включая цисплатин. Клеточные линии с избыточным образованием глутатиона характеризуются повышенной резистентностью к действию алкилирующих препаратов. Кроме того, глутатион способен обезвреживать свободные радикалы. Возможно, механизм действия некоторых цитотоксических препаратов, включая доксорубицин, отчасти связан с нарушением этого процесса. Клинические исследования с применением препаратов, снижающих концентрацию глутатиона в клетке, в какой-то степени подтверждают это предположение.

Нарушение индукции апоптоза

Конечным результатом действия многих цитотоксических препаратов бывает активация апоптоза. Это активный процесс, протекающий в клетке, его можно охарактеризовать как «самоубийство» клетки. Активация запрограммированной гибели клетки — сложный процесс. Центральную роль в этом процессе играет ген р53, называемый также «стражем» генома. В клетках, в которых невозможна индукция апоптоза, повреждение, наносимое цитотоксическими препаратами, может быть «проигнорировано», и клетка продолжит процесс деления. Клинически это проявляется в резистентности к противоопухолевым препаратам. В настоящее время изучают возможность коррекции нарушенной индукции апоптоза с помощью генной терапии.

Заключение

Резистентность к противоопухолевым препаратам — важная проблема в клинической онкологии. Механизмов, лежащих в основе такой резистентности, много, и определить в каждом клиническом случае, какие механизмы и в какой степени задействованы, невозможно. Тем не менее, клиническое значение методов, которые позволили бы преодолеть резистентность к препаратам, огромно. Несомненно, будут открыты и другие механизмы резистентности по мере углубления наших знаний о регуляции клеточного деления, жизни клетки и ее смерти.

Интенсификация доз препаратов

Зависимость эффекта препарата от дозы

Стратегия наращивания терапевтической дозы препарата в онкологии основана на экспериментальных исследованиях, показавших, что резистентность опухолевых клеток часто бывает относительной. Результаты этих исследований указывают на нежелательность случайного уменьшения дозы и необходимость профилактического назначения антибиотиков, стимуляторов гемопоэза и других препаратов, когда есть реальная надежда получить терапевтический эффект, превысив допустимые дозы цитотоксических препаратов и в то же время увеличив риск нейтропении и связанных с ней осложнений.

Высокодозная химиотерапия с гемопоэтической поддержкой

В клинике повышение дозы в общепринятом диапазоне не приводит к существенному повышению эффективности химиотерапии и, за некоторыми исключениями, почти не влияет на выживаемость. Наращивание дозы повышает токсичность препарата. Серьезные достижения в разработке стимуляторов и протекторов гемопоэза позволили начать исследования по проведению высокодозной химиотерапии в клинике.

Высокодозную химиотерапию обычно назначают после обычной химиотерапии с целью консолидации, т. е. для закрепления достигнутого успеха, реже ее проводят в качестве первичного метода лечения. Высокодозную химиотерапию можно проводить одним или несколькими циклами.

Место высокодозной химиотерапии в лечении определенных опухолей

Существуют следующие точки приложения высокодозной химиотерапии в лечении опухолей.

• Рецидивная лимфома высокой степени злокачественности — общепризнанный метод лечения.
• Лимфома, рефрактерная к обычной терапии, — ремиссии достигают в 10% случаев.
• Неходжкинские лимфомы с неблагоприятном прогнозом — 1-я линия лечения.
• Миеломная болезнь — 1-я линия лечения.
• Рецидивы лимфогранулематоза, рефрактерные к обычной терапии, — 1-я линия лечения.
• Острый лейкоз — особенно если нет подходящего донора.
• Метастатические герминогенные опухоли — рецидив после второй ремиссии.

Форсированная химиотерапия

Альтернативой интенсификации доз химиопрепаратов служит сокращение интервалов между циклами традиционной химиотерапии, обычно с назначением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ). Предварительные результаты подобного подхода в адъювантной терапии молочной железы с высоким риском рецидива обнадеживающие.

Химиолучевая терапия

Химиотерапия и лучевая терапия дополняют друг друга. Комбинирование этих двух методов лечения позволяет добиться хороших результатов при некоторых опухолях. Химиотерапия уменьшает степень распространенности первичной опухоли и устраняет системные микрометастазы, но для эффективного воздействия на местно-распространенный опухолевый процесс иногда необходимо проведение лучевой терапии.

Последовательная комбинированная терапия

При традиционном подходе к комбинированной химиотерапии и лучевой терапии необходимо выяснить, что считать первоочередной задачей — устранение системных метастазов или подавление роста первичной опухоли, — и в зависимости от этого определить очередность применения этих методов лечения. Основными недостатками такого подхода бывают невозможность предсказать, как поведет себя опухоль, и задержка в проведении лечения одним методом, связанная с необходимостью дождаться завершения другим. Преимущества проведения сначала химиотерапии заключаются в том, что она уменьшает степень распространенности опухолевого процесса, а также объем и дозу облучения при последующей лучевой терапии.

Химиолучевая терапия

Одновременная комбинированная терапия

Упомянутые выше недостатки последовательной комбинированной терапии можно устранить, если химиотерапию и лучевую терапию проводить одновременно.

В идеале для химиолучевой терапии подбирают цитотоксические препараты, проявляющие активность по отношению к данной опухоли, но не вызывающие токсических эффектов, перекрывающихся с побочными эффектами облучения данной анатомической области. С этой точки зрения особенно привлекательны цисплатин и 5-ФУ, оказывающие радиосенсибилизирующее действие. По крайней мере, in vitro взаимодействие химиопрепаратов и облучения имеет сложный характер и зависит от режима воздействия этими факторами. Следует искать возможности свести к минимуму лучевое повреждение нормальных тканей при проведении комбинированной химиолучевой терапии.

Рак заднего прохода и мочевого пузыря

Проведение химиолучевой терапии при раке заднего прохода и мочевого пузыря дает возможность сохранить эти органы и избежать наложения стом. Наиболее эффективной оказалась одновременная комбинированная терапия с облучением области таза и назначением одновременно 5-ФУ и митомицина при раке заднего прохода. По данным II фазы клинических испытаний химиолучевой терапии, облучение области таза с назначением химиотерапии на основе цисплатина оказалось эффективным при инвазивном переходно-клеточном раке мочевого пузыря.

Опухоли головы и шеи и рак пищевода

Возможность широкого применения химиолучевой терапия при раке органов грудной полости ограничена из-за опасности развития серьезных осложнений, в частности пневмонита и эзофагита. При раке пищевода химиолучевая терапия более эффективна, чем только лучевая, но частота местных рецидивов остается высокой. Хирургическое удаление пораженной части пищевода после химиолучевой терапии, возможно, позволит решить эту проблему.

Первичную химиолучевую терапию широко применяют при опухолях головы и шеи, она вызывает хорошие эффекты и в части случаев позволяет добиться излечения. Преимущество ее перед более радикальным хирургическим лечением заключается в возможности сохранить орган и его функции и уменьшить частоту осложнений. В тех случаях, когда химиолучевая терапия оказывается неэффективной или опухоль рецидивирует, целесообразно прибегнуть к хирургическому вмешательству.