Лимфома Ходжкина: что это за болезнь, симптомы, стадии, прогноз, лечение, причины

Наиболее распространен, особенно у пациентов молодого возраста, нодулярный склероз. ЛГМ — болезнь прежде всего молодых людей.

Выяснение стадии заболевания чрезвычайно важно для больных ЛГМ, так как определяет характер проводимой терапии.

Что такое лимфома Ходжкина

Гистологическая визитная карточка ХЛ — клетки Рид—Штернберга, представляющие большие злокачественные лимфоидные клетки, которые происходят из В-клеток. Обычно их немного, но они окружены большим числом нормальных реактивных Т-лимфоцитов, плазматических клеток и эозинофилов. В основу классификации ВОЗ положена гистологическая картина. Нодулярная форма ХЛ с преобладанием лимфоцитов — медленно растущая, локализованная и редко фатальная опухоль. Классическая ХЛ подразделяется на четыре гистологических подтипа в зависимости от клеток Рид—Штернберга и окружающих реактивных клеток. Нодулярно-склеротический тип свойственен молодым пациентам и чаще у женщин, смешанно-клеточный тип — пожилым людям. Богатая лимфоцитами классическая XJ1 чаще поражает мужчин. Вариант лимфоидного истощения встречается редко и, возможно, представляет крупноклеточную или анапластическую НХЛ.

Частота

• Примерно 4 новых случая/100 000 населения в год.

Соотношение полов

• Небольшое преобладание мужчин (1,5:1).

Возраст

• Средний возраст 31 год; первый пик — 20-35 лет, второй — 50—70 лет.

Причины лимфомы Ходжкина

Причина неизвестна. Заболевание чаще поражает образованных людей и людей из малых семей. В три раза чаще в анамнезе — мононуклеоз, но связь вируса Эпштейна—Барр с лимфомой Ходжкина до конца не доказана

Лимфома Ходжкина развивается как локальная трансформация клеток В-клеточной природы, приводящая к появлению патогномоничных двухъядерных клеток Рид-Штернберга. Причина развития этого заболевания неизвестна, однако определенное значение имеют генетическая предрасположенность и влияние окружающей среды. Риск также повышен у больных с иммуносупрессией (например, пациенты после трансплантации, получающие иммунодепрессанты), у больных с врожденной недостаточностью иммунитета и с аутоиммунными заболеваниями.

У большинства больных также развивается медленно прогрессирующая недостаточность клеточного иммунитета, что при распространенных стадиях заболевания может приводить к частому возникновению бактериальных инфекций. Гуморальный иммунитет у больных распространенными стадиями также обычно бывает угнетен. Смерть больных нередко наступает от сепсиса.

Симптомы и признаки лимфомы Ходжкина

Основной признак — безболезненная эластичная лимфаденопатия обычно на шее или надключичной ямке; лимфатические узлы разные по размеру. У молодых больных с нодулярным склерозом выявляют большое объёмное образование в средостении, часто бессимптомное, но вызывающее иногда сухой кашель и небольшую одышку. Поражение только поддиафрагмальных узлов регистрируют менее чем у 10% больных. Гепатоспленомегалия может быть, но она не всегда показатель ХЛ. Распространение процесса происходит путём вовлечения новых групп лимфоузлов и экстранодально.

У большинства больных выявляется безболезненное увеличение шейных лимфоузлов.

Другие проявления заболевания развиваются с его распространением по ретикулоэндотелиальной системе, как правило, в соседних областях. Зуд может развиваться и при незначительной распространенности опухоли. К симптомам опухолевой интоксикации относятся лихорадка, профузные ночные поты и беспричинная потеря веса. Наличие этих симптомов может говорить о вовлечении медиастинальных и/или ретроперитонеальных лимфатических узлов, внутренних органов или костного мозга. Часто выявляются сплено- и гепатомегалия. У больных часто встречается лихорадка Пеля-Эбштейна. При распространенных стадиях заболевания часто развивается кахексия.

Поражение костного мозга, как правило, бессимптомное, однако может сочетаться с развитием остеобластных очагов и, редко, болевым синдромом и компрессионными переломами.

Локальное сдавление опухолевыми массами часто вызывает следующие симптомы:

• желтуха, обусловленная интрапеченочным или экстрапеченочным (давлением желчных протоков;
• отек нижних конечностей за счет (давления лимфатических сосудов таза или паха;
• диспноэ и хрипы за счет компрессии верхних дыхательных путей;
• образование абсцессов в легких за счет инфильтрации легочной паренхимы, которая может симулировать бронхопневмонию.

Эпидуральная инвазия с компрессией костного мозга может приводить к развитию параплегии. Синдром Горнера и паралич гортани свидетельствуют о (давлении увеличенными лимфатическими узлами шейных симпатических нервов и возвратного нерва, (давление корешков спинного мозга приводит к невралгии.

Диагностика лимфомы Ходжкина

Лимфома Ходжкина обычно может подозреваться у больных с безболезненной лимфаденопатией или увеличением внутригрудных лимфоузлов, выявленных при рентгенографии. Аналогичую лимфаденопатию могут вызывать инфекционный мононуклеоз, токсоплазмоз, цитомегаловирус, неходжкинские лимфомы и лейкозы. Сходная рентгенографическая картина может наблюдаться при раке легкого, саркоидозе и туберкулезе (для оценки объемных образований средостения).

Рентгенография должна выполняться, если не была сделана ранее. В случае подтверждения данных при КТ или ПЭТ-исследовании органов грудной клетки выполняется биопсия лимфоузлов. Если увеличены только лимфоузлы средостения, выполняется медиастиноскопия или процедура по Чемберлену (ограниченная левая задняя торакотомия, позволяющая выполнить биопсию медиастинальных лимфоузлов, не доступных при медиастиноскопии). Также может выполняться биопсия под контролем КТ, однако результаты тонкоигольной биопсии часто могут быть недостаточными, поэтому требуется выполнение корбиопсии.

При исследовании биопсийного материала выявляются клетки Рид-Штернберга на фоне гетерогенного клеточного инфильтрата. Классическая лимфома Ходжкина имеет 4 гистопатологических варианта; кроме того, отдельно выделяют нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛП ЛХ). Отличить лимфому Ходжкина от неходжкинских лимфом, а также классическую лимфому Ходжкина от НЛП ЛХ позволяет исследование отдельных антигенов на поверхности клеток Рид-Штернберга.

Результаты других методов исследования также могут отличаться от нормы, но они не имеют диагностического значения. В анализе крови может выявляться незначительный полиморфноядерный лейкоцитоз. Лимфоцитопения может встречаться и быть клинически значимой при распространенных стадиях заболевания. Также участи больных отмечаются эозинофилия (до 20% больных) и тромбоцитоз. Анемия, чаще микроцитарная, обычно развивается при распространенном заболевании. Панцитопения обычно обусловлена опухолевой инвазией костного мозга,чаще при лимфоме Ходжкина с лимфоидным истощением.

Стадирование. После постановки диагноза необходимо адекватное стадирование для выбора тактики лечения. Как правило, применяется система стадирования Ann Arbor.Для определения стадии по этой системе необходимы определение наличия симптомов интоксикации, физикальное обследование больного, данные инструментальных методов обследования, в т.ч. рентгенографии, КТ и ПЭТ; реже - односторонняя биопсия костного мозга. Лапаротомия для установления диагноза не требуется. К другим необходимым тестам относится оценка функции сердца и легких для определения противопоказаний к отдельным препаратам. Система стадирования Ann Arbor в модификации Cotswold также учитывает наличие массивного опухолевого поражения и зоны опухолевого поражения.

Отметка А при любой из стадий означает отсутствие симптомов интоксикации. Отметка В означает наличие хотя бы одного из симптомов интоксикации. Наличие симптомов интоксикации определяет худший ответ на лечение.

Лечение ХЛ зависит от стадии на момент установления диагноза, поэтому цель врача — не только выявить лимфому, но и определить степень её распространённости.

• Состав крови может быть нормальным. Нормохромная нормоцитарная анемия может присутствовать, а сочетание её с лимфопенией — плохой прогностический признак. Вероятны эозинофилия или нейтрофилёз.
• СОЭ может ускориться.
• Определение функции почек необходимо; до лечения предпочтительна её сохранность.
• Функция печени может быть изменённой при отсутствии заболевания, что отражает специфическую инфильтрацию печени. Картина обструкции может быть вызвана сдавлением узлами в воротах печени.
• Измерение ЛДГ, повышение её уровня — плохой прогностический фактор.
• Рентгенограмма грудной клетки показывает объёмное образование в средостении.
• КТ позволяет определить стадию заболевания. Большое поражение (один узел >10 см) — плохой прогностический признак.
• Биопсию лимфатического узла выполняют хирургически или чрескожной пункционной биопсией под рентгенологическим контролем.

Прогноз лимфомы Ходжкина

При классической лимфоме Ходжкина отсутствие признаков заболевания в течение 5 лет после лечения считается излечением. К факторам высокого риска рецидива относятся мужской пол, возраст >45 лет, множественные экстранодальные поражения.

Лечение лимфомы Ходжкина

Лечение включает лучевую терапию, химиотерапию или их комбинацию.

Лечебные рекомендации для ходжкинской лимфомы

Показания для лучевого лечения:

• Стадия болезни I.
• Стадия болезни IIA — поражение трёх или менее зон.
• После химиотерапии на место, где располагалась первичная опухоль.
• На поражения, оказывающие значительное давление на соседние органы.

Показания для химиотерапии:

• Все больные с симптомами В.
• Стадия болезни II — поражение более трёх зон.
• Стадии болезни III и IV.

При минимальных проявлениях болезни и если радиологически установлено ограниченное вовлечение только лимфатических узлов выше диафрагмы (средостение, область шеи и т. д.), ставится вопрос о проведении диагностической лапаротомии для уточнения стадии заболевания. Приблизительно у 30 % пациентов, у которых после радиологического анализа определена II стадия заболевания, при этом выявляются дополнительные проявления лимфомы. Наиболее частым местом скрытого поражения ниже диафрагмы является селезенка, однако это почти всегда пропускается при радиологическом обследовании. Альтернативой лапаротомии считается лечение химиотерапевтическими средствами, которое проводится при диссеминированной форме болезни.

Применение только лучевой терапии сопровождается излечением большинства пациентов с четко локализованным заболеванием, без большой опухолевой массы. Когда болезнь прогрессировала до стадии III или IV, особенно при экстранодальном распространении (вовлечение костного мозга), основным методом лечения становится комбинированная химиотерапия, обеспечивающая излечение у большинства пациентов. В 1960-х гг. так называемая терапия МОРР позволяла вылечивать приблизительно 50 % пациентов с III—IV стадиями заболевания. Это было большое достижение, но терапия была сопряжена с рядом побочных эффектов, в частности подавлением функции костного мозга. Лечение сопровождалось развитием долгосрочных осложнений, включая стерильность у всех мужчин и многих женщин, а также миелодисплазией и ОМЛ. Схема ABVD была разработана в 1970-х гг. и, как известно, позволяет достигать лучших результатов, чем МОРР. Кроме того, она не приводит к стерилизации и не осложняется развитием миелодисплазии или ОМЛ.

У некоторых пациентов отмечается токсическое поражение легких блеомицином или сердца доксорубицином, но эти осложнения редки.

Явление возникновения «вторичных опухолей» после терапии ЛГМ находится в центре внимания исследователей. Как упоминалось, миелодисплазия и ОМЛ отмечаются у 3-5 % пациентов, получавших химиотерапию МОРР, причем частота этих осложнений выше у больных старше 40-летнего возраста. Индуцированный химиотерапией ОМЛ обычно возникает через 2-9 лет после лечения, после этого срока риск его развития равен нулю. Лучевая терапия предрасполагает к развитию опухолей в облученных областях, включая рак легких, ЖКТ, саркомы и рак молочной железы. Эти солидные опухоли имеют тенденцию к появлению через 10-20 лет после лечения, и их частота со временем увеличивается. В настоящее врет проводятся исследования по разработке таких режимов терапии, которые способны поддерживать высокую частоту излечения от ЛГМ при снижении долгосрочной заболеваемости и смертности, особенно от вторичных онкологических процессов.

Выбор варианта лечения сложен. В первую очередь он зависит от точного определения стадии заболевания. До начала лечения мужчинам детородного возраста нужно предлагать консервацию спермы, а женщинам - гормональную защиту яичников.

Больные MI стадиями, как правило, получают режим полихимиотерапии ABVD. Данный режим может применяться укороченным числом циклов в сочетании с лучевой терапией или большим числом циклов без лучевой терапии. Применение этого варианта лечения приводит к излечиванию до 80% больных. У больных с массивным опухолевым поражением средостения необходимо применение большего числа циклов лечения или более агрессивного режима полихимиотерапии.

У больных IIIA и IIIB стадиями как правило применяется полихимиотерапия по схеме ABVD без лучевой терапии. Частота излечения составляет 75-80% у больных IIIA стадией и 70-80% у больных IIIB стадией.

Применение режима ABVD у больных IVA и IVB стадиями приводит к достижению полной ремиссии в 70-80% случаев. При распространенных стадиях также эффективны такие препараты, как производные нитрозомочевины, ифосфамид, прокарбазин, цисплатин или карбоплатин, этопозид. Режимы полихимиотерапии, которые также применяются при распространенной лимфоме Ходжкина, включают в себя доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон (режим ВЕАСОРР) или мелхлорэтамин, доксорубицин, винбластин, винкристин, этопозид, блеомицин и преднизолон (режим Stanford V).

Осложнения лечения. Применение химиотерапии, особенно таких препаратов, как мехлоретамин, винкристин, прокарбазин и преднизолон, увеличивает риск развития лейкозов.

Для выявления рецидива заболевания выполняется стандартное обследование.

Лучевое лечение

Метод даёт хорошие результаты при локализованных стадиях болезни IA или IIA при отсутствии плохих прогностических признаков. Для уменьшения облучения здоровых тканей необходим тщательный расчёт. После лучевой терапии обычно рекомендуют контрацепцию. Женщины, получившие облучение молочных желёз во время лечения поражений грудной клетки, имеют повышенный риск рака молочной железы, и их необходимо включить в скрининговую программу. У пациентов, продолжающих курить после облучения лёгкого, возрастает риск рака лёгких.

Химиотерапия

Все другие больные вначале получают химиотерапию. Комбинированное лечение эффективно более чем у 80% больных, лекарства больной получает амбулаторно каждые 3—4 нед, всего 6—8 курсов. Результаты оценивают клинически и серией КТ.

Этот вид химиотерапии несёт высокий риск стойкого бесплодия у мужчин; при установлении диагноза ХЛ необходимо предложить пациенту соответствующие консультации для сохранения спермы. Риск бесплодия у женщин ниже, но им следует посоветовать забор ткани яичника перед началом лечения. Результатом лечения может быть преждевременная менопауза, и следует обсудить с пациенткой проблему заместительной гормональной терапии. Кортикостероиды могут вызывать аваскулярные некрозы костей, особенно головки бедренной кости. Через 5—10 лет после лечения алкилирующими препаратами может возникнуть миелодисплазия и острый лейкоз, но частота их менее 5%.

Комбинированное лечение

Для уменьшения риска рецидива на место локализации большого первичного образования после лечения химиопрепаратами можно дать лучевое лечение. Эта форма лечения несёт большой риск отдалённых осложнений.

Прогноз

На стадии IA одной лучевой терапией вылечивают более 90% больных. При стадии IIA она даёт меньший процент излечения. После химиотерапии вылечивают примерно 70% больных. Плохой прогноз — у 15% больных, слабо ответивших на начальную химиотерапию, но иногда возможно долгосрочное выживание после высоких доз химиотерапии с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток. Больные с рецидивом после прицельной лучевой терапии и последующей химиотерапии отмечают хороший эффект, но возрастает риск долгосрочных осложнений. Рецидивы в течение года начальной химиотерапии имеют хорошее излечение высокими дозами препаратов с последующей трансплантацией аутологичными стволовыми клетками. Пациенты с рецидивом после 1 года могут достигнуть долговременного выживания последующей химиотерапией.