Миелодиспластические синдромы: что это такое, лечение, прогноз, симптомы, признаки, причины, диагностика

Что такое миелодиспластический синдром

Миелодиспластические синдромы — группа опухолевых заболеваний костного мозга, характеризующихся диспластичным гемопоэзом, панцитопенией и склонностью к прогрессированию в острый миелолейкоз. Миелодиспластический синдром (МДС) составляет группу клональных гемопоэтических расстройств и представляет этап в развитии лейкоза. Заболевание поражает преимущественно пожилых людей (средний возраст 69 лет). Общая частота достигает 4/100 000; среди людей старше 70 лет — 30/100 000. Синдром характеризуется цитопениями в крови и изменёнными (диспластическими) клетками крови, включая макроцитарные эритроциты и гипогранулярные нейтрофилы с гипер- или гипосегментарностью ядер. Костный мозг повышенной клеточности с дисплазией всех трёх линий. Этот прогресс неизбежно приводит к острому миелолейкозу, время прогрессирования зависит от подтипа МДС, самого медленного в рефрактерной анемии и более быстрого в рефрактерной анемии с избытком бластов.

Гематологические опухоли в пожилом возрасте

• Средний возраст: приблизительно 70 лет для большинства гематологических онкологических заболеваний.
• Биологические особенности плохого прогноза: более частая неблагоприятная цитогенетика или наличие фенотипа с резистентностью ко многим препаратам.
• Прогноз: увеличение возраста — независимый неблагоприятный фактор множественной миеломы, острого лейкоза и агрессивно протекающей лимфомы.
• Химиотерапия переносится хуже. У пожилых людей чаще выявляют сопутствующие сердечные, лёгочные и метаболические проблемы; меньшая толерантность к общим инфекциям и различно усвоение токсических лекарств.
• Нормы лечения: такие же, как и у молодых людей, если больной хорошо переносит лечение.
• Выбор метода лечения: нужно основывать на индивидуальном биологическом состоянии, уровне социальной поддержки, желаниях больного и его ближайших родственников, а не на основании формального возраста человека.

Эпидемиология миелодиспластических синдромов

Заболеваемость миелодиспластическими синдромами составляет приблизительно 4 случая на 100 000 населения в год. К факторам риска относят ранее проведенную химиотерапию, особенно алкилирующими препаратами, облучение и длительный контакт с производными бензола.

Причины миелодиспластических синдромов

Характерные признаки этих заболеваний — повышенная клеточность костного мозга, диспластические изменения и парадоксальная цитопения наряду с апоптозом клеток-предшественников в диспластичных очагах костного мозга происходит неэффективный гемопоэз дифференцированных клеток и поступление их в кровь. Миелодиспластические синдромы классифицируют в соответствии с критериями ВОЗ на типы — в зависимости от вовлеченного клеточного ростка, наличия кольцевидных сидеробластов, количества властных клеток и специфических цитогенетических нарушений.

Патофизиология и классификация

Миелодиснластические синдромы — гетероенная группа нарушений. Аналогично ОМЛ и миелопролиферативным заболеваниям при этих состояниях первично повреждается ранняя стволовая клетка. Соответственно, миелодиспластические синдромы также относятся к клональным новообразованиям. Количество лейкоцитов в крови может повышаться с увеличением числа зрелых, но диспластических нейтрофилов. Часто нейтрофилы качественно аномальны и плохо функционируют как антибактериальные и антигрибковые клетки.

Эти заболевания иногда относят к рефрактерным анемиям, так как никакая стандартная терапия, например восполнение запасов железа, витамина В₁₂ или фолата, анемию не корригирует.

Можно заметить, что более продвинутые стадии болезни характеризуются увеличением процента бластов в костном мозге. Это отражает трансформацию в острый миелоидный лейкоз, что в конечном счете и происходит у многих пациентов с миелодисплазией. В клетках костного мозга пациентов с миелодисплазиями часто выявляются клональные хромосомные аномалии. Со временем в этих клетках развиваются дополнительные хромосомные аберрации, что ведет к дальнейшей потере их способности дифференцироваться в зрелые клетки и увеличивает число миелобластов до уровня, соответствующего ОМЛ. Для этой популяции больных характерны аномалии длинного плеча хромосом 5, 7 и 20, а также трисомия по 8-й хромосоме. Миелодисплазия, как известно, часто развивается после лечения алкилирующими лекарственными средствами, облучения, воздействия растворителей, а также в результате других первичных гематологических нарушений, таких, как истинная полицитемия, но в большинстве случаев конкретный этиологический фактор установить не удается.

Симптомы и признаки миелодиспластических синдромов

Наиболее частое проявление миелодиспластических синдромов — анемия, возможны также кровотечения, связанные с тромбоцитопенией, или редидивирующие инфекции, обусловленные нейтропенией. У больных с хроническим миеломоноцитарным лейкозом может развиться гепатоспленомегалия или другие признаки инфильтрации тканей лейкозными клетками.

Более частое проявление — недостаточность костного мозга: симптомы анемии, рецидивирующие инфекции или кровотечение. В мазке крови видны цитопении и диспластические проявления, указанные выше. В рассматриваемой ситуации необходимо исследование пунктата костного мозга, который обычно оказывается гиперцеллюлярным с признаками дисплазии. Число бластов может быть повышенным, но не достигает 20% уровня, показательного для острого лейкоза. Хромосомный анализ часто выявляет поломки, особенно в хромосомах 5 и 7.

Методы исследования миелодиспластических синдромов

Используют следующие методы исследования.

• Клинический анализ крови.
• Исследование мазка крови.
• Биопсия костного мозга.
• Цитогенетическое исследование.

Часто отмечают макроцитарную анемию, а также нейтропению, тромбоцитопению и моноцитоз. При исследовании мазка крови выявляют признаки дисплазии, включая деформированные эритроциты, агранулярные нейтрофипы и властные клетки.

В костном мозге обычно обнаруживают повышенную клеточность и дисплазию одного или нескольких ростков. Могут присутствовать кольцевидные сидеробласты, а количество бластных клеток может повышаться до 5-20%. При цитогенетическом исследовании часто выявляют клональные цитогенетические отклонения, имеющие прогностическое значение.

Лечение миелодиспластических синдромов

Для большинства пациентов заболевание неизлечимо, и основа лечения — поддерживающие трансфузии. Для повышения гемоглобина и числа лейкоцитов рекомендуют ряду больных на ранних этапах болезни пробное введение эритропоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Аллотрансплантацию стволовых клеток можно использовать у молодых пациентов. При далеко зашедших заболеваниях трансплантации должна предшествовать мощная химиотерапия.

Для поддержки этих пациентов необходимо проведение трансфузии эритроцитов и тромбоцитов, а также назначение антибиотиков. Изредка анемию можно ограничить, используя высокие дозы пиридоксина. «Дифференцировочные агенты», такие как ретиноиды и низкие дозы Ara-C, при этом заболевании не оказывают значительного эффекта. Применение гемопоэтических факторов роста, например Г-КСФ и эритропоэтина, дает переменный успех. У некоторых пациентов эти цитокины снижают потребность в трансфузиях или количество инфекционных эпизодов, но болезнь неизбежно прогрессирует, и контролировать ее становится все труднее. Использовали и противолейкозную терапию, особенно при трансформации в явный ОМЛ, но, к сожалению, частота ремиссий была низкой и многие пациенты умирали в течение затяжного периода гипоплазии, возникающего после проведения такой терапии.

В лечении больных миелодисплазией можно использовать аллогенную ТКМ, но в большинстве своем больные слишком стары для проведения этой процедуры или не имеют приемлемого донора.

Переливание крови и тромбоконцентрата

Основой лечения служит восполнение крови и тромбоцитов. При чрезмерной нагрузке железом, вызванной гемотрансфузиями, больным с благоприятным прогнозом назначают препараты, связывающие железо.

Эритропоэтин и колониестимулирующие факторы

Лечение ростовыми факторами — эпоэтином бета (эритропоэтином) и филграстимом (гранулоцитарным колониестимулирующим фактором человеческим рекомбинантным) — может уменьшить анемию у части больных и повысить количество нейтрофилов у большинства больных, что важно при инфекционных осложнениях. Вероятность положительного эффекта от терапии этими средствами особенно высока у больных с нерезко выраженной анемией, минимальной потребностью в гемотрансфузиях (не более двух доз крови в месяц) и низким содержанием эндогенного эритропоэтина. У больных с кольцевидными сидеробластами более эффективно назначение эпоэтином бета в сочетании с филграстимом, чем только эпоэтина бета.

Химиотерапия

У больных с повышенным количеством властных клеток можно добиться временной ремиссии с помощью химиотерапии, назначаемой при остром миелолейкозе. Она особенно оправдана при отсутствии цитогенетических нарушений и при подготовке к миелотрансплантации стволовых клеток. Больные с миелодиспластическими синдромами редко переносят более одного или двух курсов полихимиотерапии.

Аллогенная трансплантация стволовых клеток

В настоящее время аллогенная трансплантация стволовых клеток — единственный метод, способный привести к выздоровлению. Миелоабляцию перед трансплантацией обычно применяют у молодых больных, но результаты, полученные в последние годы при интенсивной иммуносупрессии в неаблятивном режиме (мини-пансплантация), показали возможность применения этого метода у больных в возрасте вплоть до 65 лет.

Новые препараты

Недавно было показано, что препарат леналидомид (ревлимид), обладающий иммуномодулирующим свойством, уменьшает выраженность анемии у значительной части больных с миелодиспластическими синдромами и цитогенетической аномалией del 5q(31—33). Деметилирующий препарат 5-азацитидин вызывает ремиссию у больных с повышенным количеством властных клеток и способствует увеличению выживаемости при сравнении с самыми эффективными схемами поддерживающей терапии. У некоторых больных с миелидиспластическим синдромом и сниженной клеточностью костного мозга отмечают впечатляющие результаты при лечении иммуноглобулином антитимоцитарным (иммуноглобулином антилимфоцитарным), сходные с таковыми при лечении апластической анемии.

Прогноз при миелодиспластических синдромах

Согласно международной системе оценки прогноза при лейкозах, в которой учитывают количество вовлеченных в процесс ростков (анемия, нейтропения и тромбоцитопения), доля властных клеток и цитогенетические отклонения, больных относят к одной из трех категорий — низкого, умеренного и высокого риска, а также к группе с непродолжительным (больные со значительно повышенным количеством властных клеток) или длительным (больные с рефрактерной анемией и кольцевидными сидеробластами) лечением. Причиной смерти бывает переход заболевания в острый миелолейкоз или осложнения трансплантации стволовых клеток либо ее неэффективность.

Выживаемость при МДС варьирует от нескольких лет до месяцев. Плохие прогностические факторы — число бластов в костном мозге >10%, цитогенетические аномалии и более одной цитопении в крови.