Феохромоцитома и параганглиома: симптомы, признаки, лечение, причины

Феохромоцитома и параганглиома.

Феохромоцитома — хромаффинная опухоль, возникающая из ткани мозгового слоя надпочечников и секретирующая катехоламины.

Параганглиома — опухоль, возникающая из вненадпочечниковой симпатической или парасимпатической нервной ткани.

Вненадпочечниковая функциональная параганглиома — опухоль, возникшая из симпатического параганглия. Их подразделяют в зависимости от локализации:

превертебральные;
паравертебральные;
в области таза и расположенные около репродуктивных органов;
предстательной железы;
мочевого пузыря;
печени;
орган Цуккеркандля (у бифуркации аорты).

Параганглиома головы или шеи (гормональной активностью обладают 25%) — опухоль, возникшая из парасимпатического параганглия. Последние располагаются вблизи больших артерий и нервов и подразделяются в зависимости от локализации:

каротидное тело;
яремный клубок (югулярный гломус);
вагусные;
тимпанические;
лёгочные;
аортальные.

Частота и злокачественность

Редкие опухоли, которые обнаруживают среди пациентов с артериальной гипертензией в 0,1% случаев, но своевременная диагностика очень важна по следующим причинам:

развиваются потенциально фатальные гипертонические кризы;
все симптомы функционирующей опухоли устраняются после операции;
консервативное лечение малоэффективно;
частота возможной злокачественности опухоли клинически значима.

Опухоли с равной частотой диагностируют у мужчин и женщин, чаще всего на третьем или четвертом десятке жизни. Более чем в 50% случаев диагностируют посмертно.

Опухоли могут быть двусторонними, особенно в случае генетического синдрома.

Около 15—20% опухолей — злокачественные и характеризуются местной инвазией или удалёнными метастазами, реже бывают инкапсулированными. Дифференцирование по клинической картине между злокачественными и доброкачественными опухолями затруднительно и в основном базируется на выявлении метастазов, хотя в некоторых случаях полезно генетическое обследование. Параганглиомы чаще бывают злокачественными и рецидивируют. Типичная локализация метастазов — забрюшинные, лимфатические узлы, кости, печень и средостение.

Генетические синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой или параганглиомой

До 10% феохромоцитом и параганглиом выявляют у больных с семейной историей этих опухолей, и при специальном генетическом обследовании у больных с явно спорадическими опухолями в 25% случаев обнаруживают ту или иную генетическую мутацию, ставшую причиной опухоли.

Показания для скрининга на генетическую патологию как причину феохромоцитомы/параганглиомы:

двустронние опухоли надпочечников;
вненадпочечниковые опухоли, в том числе головы и шеи;
злокачественная опухоль.

Важно установление генетической причины болезни, так как она выявляется довольно часто, и ряд генетических синдромов имеет клинические особенности.

Синдромы МЭН-2А и -2В возникают вследствие мутации RET протоонкогена (хромосома 10). Проявляются первичным гиперпаратиреозом и медуллярной карциномой щитовидной железы, могут сопровождаться развитием феохромоцитомы. При МЭН-2В также отмечают фенотипические признаки синдрома Марфана и мукозные нейромы (языка).

Рекомендуемое дополнительное обследование при синдроме МЭН-2:

сывороточный кальций;
кальцитонин в сыворотке крови.

Синдром фон Хиппеля-Линдау возникает вследствие мутации гена супрессора опухолей VHL. Проявляется опухолью почек, гемангиобластомой, ретинальной ангиомой, кистами почек. При этом синдроме феохромоцитома или параганглиома развиваются в 25% случаев.

Рекомендуемое дополнительное обследование:

офтальмоскопия — ретинальная ангиома обычно бывает первым проявлением;
МРТ — задняя ямка и спинной мозг;
УЗИ почек, если нет возможности получить адекватную картину при МРТ надпочечников.

Нейрофиброматоз — аутосомное доминантное состояние, которое вызвано мутацией гена NF-1 на хромосоме 17. При этом синдроме феохромоцитома или параганглиома развивается в 25% случаев, причём чаще всего в возрасте старше 30 лет.

Мутации сукцинатдегидрогеназы (SDH), все аутосомно-доминантные.

SDHA — редкая, вызывает феохромоцитому, симпатическую или парасимпатическую параганглиому.
SDHB — вызывает феохромоцитому, симпатическую или парасимпатическую параганглиому, а также карциному почек. Высокая степень злокачественности и вненадпочечниковых опухолей.
SDHC — вызывает парасимпатическую параганглиому, реже феохромоцитому и симпатическую параганглиому.
SDHD — вызывает феохромоцитому, симпатическую или парасимпатическую параганглиому, причём только у лиц с мутацией, передающиеся по наследству от отца.

Рекомендуемое обследование при SDH подтипов В, С, D — адекватная визуализация почек, так как есть сообщения о раке почек.

ТМЕМ127 (трансмембранный кодирующий ген, хромосома 2q 11) — вызывает феохромоцитому, симпатическую или парасимпатическую параганглиому.

МАХ (MYC-ассоциированный фактор X, супрессор гена, предрасполагающего к опухолям) — вызывает феохромоцитому, причём только у лиц с мутацией, передающейся по наследству от отца. Часто страдают оба надпочечника, и опухоль злокачественная.

Показания к скринингу на феохромоцитому

Скрининг на феохормоцитому проводят следующим категориям больных:

с семейной историей МЭН, VLH, нейрофиброматоза, SDH, ТМЕМ127, МАХ генными мутациями;
с пароксизмальными симптомами, характерными для феохромоцитомы;
пациентам молодого возраста, страдающим артериальной гипертензией;
больным, у которых развился гипертонический криз во время общей анестезии, проводимой в связи с операцией;
пациентам, у которых неожиданно развилась сердечная недостаточность;
больным, у которых обнаружена инциденталома надпочечников.

Дифференцирование в зависимости от особенностей секреции опухолей

Катехоламины обычно секретируются в виде адреналина и норадреналина, причём постоянно или периодически.
Параганглиома (за исключением тела Цуккеркандля) секретирует только норадреналин, так как в этих опухолях дефицит фенил-этаноламин-М-метилтрансферазы, которая превращает норадреналин в адреналин и зависит от высокой концентрации кортизола, которая в норме может быть достигнута только внутри надпочечников.
Небольшого размера опухоли надпочечников продуцируют преимущественно адреналин, в то время как большие — норадреналин, что связано с меньшей концетрацией кортизола в большой опухоли, так как она в значительной степени кровоснабжается в обход ткани надпочечников и не получает, соответственно, достаточной концентрации кортизола для синтеза адреналина.
Секреция исключительно дофамина встречается редко и часто на фоне артериальной гипотензии. Такого рода опухоли чаще всего злокачественные.
Опухоль может секретировать и другие, кроме катехоламинов, вещества — ВИП, нейропептид Y, АКТГ (сопровождается синдромом Кушинга), ПТГ и ПТГ-подобный пептид. Такого типа опухоли обычно злокачественные.

Диагностика

Первый этап диагностического поиска направлен на выявление гиперсекреции катехоламинов, т.е. лабораторной верификации симпатоадреналовых кризов.

Второй этап заключается в локализации опухоли. Если она не найдена в надпочечниках, то в ряде случаев генетическое обследование больного позволяет прогнозировать возможную локализацию опухоли. В настоящее время потенциально возможны три метода локализации опухоли.

Визуализация

Обычно это большие опухоли, их можно легко обнаружить при МРТ/КТ в зоне бифуркации аорты. Около 98% опухолей локализуется в брюшной полости, менее 2% — в грудной клетке, в 0,02% случаев — в области головы.
Обследование начинают с неконтрастной визуализации надпочечников, и если там опухоль не выявляется, то проводят визуализацию всего тела.
Идеально визуализация проводится с помощью MPT. КТ менее чувствительна и специфична, в меньшей степени позволяет дифференцировать различные типы опухолей.

Сканирование с ,23I-MIBG

Мета-йодобензилгуанидин (MIBG) может захватываться хромаффинной тканью. С его помощью можно обнаружить до 60—80% феохромоцитом и, более того, те, которые не обнаруживают при МРТ, например множественные и вненадпочечниковые опухоли, а также метастазы первичной опухоли.
Специфичность достигает 100%.
Выполняют исследование до операции для исключения множественных опухолей.

Позитронно-эмиссионная томография

[18F]флуородеоксиглкжозу или аналог норадреналина [11С] метагидроксиадреналин используют в качестве радионуклидов. До сих пор преимущество между ними не установлено.
Чувствительность этого метода выше, чем сканирование с ¹²³I-MIBG и достигает 100%, но специфичность хуже, так как есть сообщения о ложноположительных результатах исследования.

Лечение

Медикаментозное лечение

Очень важно, чтобы перед внутривенным введением контраста или любыми потенциально стрессорными для больного процедурами общее состояние больного было под полным контролем α- и β-адреноблокаторов.
α-Адреноблокаторы назначают до β-адреноблокаторов для предотвращения гипертонического криза, когда α-адреноблокаторы не предохраняют от α-адренергической стимуляции.
Как только диагноз подтверждается, больному назначают феноксибензамин.
β-Адреноблокаторы, например пропранолол внутрь 20—80 мг каждые 8 ч и через 48—72 ч лечения α-адреноблокатором феноксибензаминомр, достижение эффективной дозы которого определяют, например, по развитию ортостатической артериальной гипотензии.
Терапию подбирают в стационаре. Мониторируют пульс, АД и гематокрит.
Для гарантированной блокады действия избытка катехоламинов за 3 дня перед операцией вводят внутривенно со 100 мл 5% раствора декстрозы (Глюкозы) феноксибензамин 1 мг/кг в течение 4 ч.
В случае злокачественной опухоли:

необходимо длительное лечение α- и β-адреноблокато-рами; ингибитор тирозинкиназы α-метилпаратирозин позволяет контролировать симптомы болезни;
высокие дозы ¹²³I-MIBG можно использовать для лечения метастазов;
в качестве химиотерапии применяют циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дакарбазин; проводятся активные исследования относительно эффективности новых классов противоонкологических препаратов;
радиотерапию используют в качестве паллиативного средства в случае метастазов в кости.

Хирургическое лечение

Хирургически удаётся полностью излечить большинство больных, при этом АД нормализуется в 75% случаев.
Смертность в специализированных центрах не превышает 2%. Очень важно, чтобы команда анестезиологов и хирургов имела опыт пред- и периоперационного ведения больных с феохромоцитомой.
При небольших опухолях операция может быть проведена лапароскопически.
Факторы риска гемодинамической нестабильности во время операции:

высокая концентрация в крови норадреналина;
большой размер опухоли;
ортостатическое падение АД после назначения β-адреноблокаторов.

Наблюдение

Оценку эффективности лечения проводят по исследованию катехоламинов в суточной моче через 2 нед после операции.
Для своевременной диагностики рецидива болезни необходимо пожизненное регулярное наблюдение за больным.
Хромогранин А служит ещё одним рекомендуемым маркёром для динамического наблюдения за рецидивом болезни.

Прогноз

Артериальная гипертензия может сохраняться у 25% больных после успешной операции.
5-летняя выживаемость после удаления «доброкачественной» опухоли составляет 96%, и рецидивы возникают реже чем в 10% случаев.
5-летняя выживаемость при злокачественных опухолях составляет 44%.