Сульфаниламиды второй генерации

Хотя механизм сахароснижающего действия у них достаточно сложный, но главным образом они воздействуют на бета-клетки, усиливая как базальную, так и прандиальную секрецию инсулина, и обладают минимальным экстрапанкреатическим действием. Вместе с тем длительный хороший гликемический контроль на фоне лечения сульфаниламидами снижает гиперпродукцию глюкозы печенью, улучшает действие инсулина на мышцы и жировую ткань и улучшает секреторный инсулиновый ответ на прием пищи. Выделяют сульфаниламиды первой генерации, которые в России в настоящее время не используются, и второй генерации (гликлазид, глипизид, глибенкламид, гликвидон), являющиеся базисной группой препаратов в лечении диабета. Кроме того, сульфаниламидный препарата глимепирид, с учетом ряда его уникальных характеристик, относят иногда к сахароснижающим сульфаниламидам «третьей генерации».

Механизм действия сульфаниламидов, ведущий к снижению гликемии при диабете, заключается в стимуляции секреции инсулина, которая регулируется АТФ-зависимыми калиевыми каналами в плазматической мембране бета-клетки поджелудочной железы. АТФ-зависимые калиевые каналы состоят из двух субъединиц, одна из которых содержит сульфаниламидный рецептор, а вторая состоит из канала как такового. У больных СД2 с сохраненной в определенной степени функции бета-клеток сульфаниламидный рецептор связывает сульфаниламид, что приводит к закрытию АТФ-зависимого калиевого канала. В результате накапливается калий внутри бета-клетки, и она деполяризуется, что стимулирует приток кальция в бета-клетку. Повышение концентрации кальция внутри клетки активирует транспорт гранул с инсулином к цитоплазматической мембране бета-клетки, с которой они сливаются, и в межклеточное пространство высвобождается инсулин.
Следует заметить, что стимуляция секреции инсулина секретогенами не зависит от концентрации глюкозы крови и повышение концентрации инсулина в крови приводит к снижению тощаковой и постпрандиальной гликемии. При этом более выраженный сахароснижающий эффект у сульфаниламидных секретогенов — HbA1c снижается на 1—2%, в то время как на фоне лечения несульфаниламидными (глиниды) лишь на 0,5—1,0%. Это объясняется более быстрой элиминацией последних.
Предполагается, что сульфаниламиды обладают определенным экстрапанкреатическим действием на печень и периферические инсулинзависимые ткани. Вместе с тем точные механизмы этого действия, снижающего гипергликемию, до сих пор не установлены. Считается вероятным, что гиперстимуляция сульфаниламидами секреции инсулина в портальную систему печени усиливает действие инсулина на печень и приводит к снижению гипергликемии натощак. Улучшение гликемии снижает глюкотоксичность, что повышает чувствительность к инсулину периферических инсулинзависимых тканей (жировой и скелетных мышц). Сульфаниламид гликлазид восстанавливает при СД2 нарушенную первую (3—5 мин) фазу секреции инсулина, что улучшает в целом характерные для СД2 нарушения и длительной (1—2 часа) второй фазы (отсроченную гиперсекрецию инсулина).

Фармакокинетика различных препаратов сульфаниламидов отличается по степени всасывания, метаболизма и элиминации. Препараты второй и третьей генерации не связываются циркулирующими белками плазмы, в отличие от препаратов первой генерации. Все сульфаниламиды практически полностью всасываются, однако начало и продолжительность их действия зависят от уникальных фармакокинетических характеристик, определяемых формулой препарата. Большинство сульфаниламидных препаратов имеют относительно короткий период полураспада, обычно составляющий 4—10 часов. Так как большинство из них эффективно действует при приеме 2 раза в день, несмотря на короткий период полувыведения из крови, предполагается, что в бета-клетках на тканевом уровне их скорость выведения ниже, чем из крови. Более того, препарат сульфаниламидов гликлазид теперь выпускается в пролонгированной форме (диабетон MB) и обеспечивает достаточно высокую концентрацию в крови в течение суток и потому действующей до 24 часов после однократного приема в сутки. Большинство сульфаниламидов метаболизируется в печени и их метаболиты отчасти выделяются почками (в большей степени глипизид), а отчасти через желудочно-кишечный тракт (в большей степени глибенкламид, глимепирид и гликвидон).

Взаимодействие с другими препаратами. Гипогликемическое действие сульфаниламидов могут потенцировать определенные препараты, в частности нестероидные противовоспалительные и другие препараты, которые связываются в высокой степени с белками плазмы, например салицилаты, любые сульфаниламидные препараты, хлорамфеникол, кумарины, пробенецид, ингибиторы МАО и бета-адреноблокаторы. Больные, которые получают вышеуказанные препараты совместно с сахароснижающими сульфаниламидами, должны особенно тщательно контролировать гликемию, чтобы избежать гипогликемических реакций. С другой стороны, когда эти препараты отменяются, то может резко ухудшиться контроль гликемии сульфаниламидными препаратами.
Другая группа препаратов ухудшает действие сульфаниламидов, в частности тиазидовые мочегонные и другие диуретики, кортикостероиды, аналоги соматостатина, фенотиазиды, тироидные гормоны, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики и изониацид.

Препараты, дозы и схемы лечения. Лечение сульфаниламидами начинают обычно с минимальной дозы и повышают с 4—7-дневными интервалами, пока не разовьется в максимальной степени нужный эффект. У больных, строго соблюдающих диетический режим, и тех, кто намерен снизить свой повышенный вес, доза сульфаниламидов может быть уменьшена или они могут быть отменены. Вместе с. тем показано, что назначение сульфаниламидов в минимальной дозе позволяет длительнее поддерживать хороший контроль гликемии.
У большинства больных целевые показатели гликемии могут быть достигнуты в дозе, составляющей 1/3 или 1/2 максимальной. Но если на фоне лечения сульфаниламидом целевое значение гликемии не достигнуто, то они комбинируются с другого класса неинсулиновыми сахароснижающими препаратами или с инсулином.
На выбор сульфаниламида влияет ряд факторов, включая силу, начало и продолжительность действия, характер метаболизма и экскреции, а также особенности побочных эффектов. Потенциал действия сульфаниламида, определяемый его структурой, связан со степенью его сродства к сульфаниламидному рецептору — глибенкламид, глимепирид и гликлазид в этом отношении являются наиболее активными.
Следует заметить, что сульфаниламиды влияют на деятельность калиевых каналов в различных тканях, в том числе и сосудистой, что может снижать вазодилатацию. Является ли этот эффект клинически значимым, до сих пор неизвестно. Вместе с тем показано, что в меньшей степени это относится к гликлазиду и глимепириду.
Но при этом глимепирид и гликлазид не влияют на калиевые каналы в сердечной мышце.
Большинство сульфаниламидных препаратов второй генерации, которые действуют 16—24 часов, могут назначаться один раз в день в средней терапевтической дозе, но при близкой к максимальной доза разделяется на две в сутки. Это не касается гликлазида MB (диабетона MB, Медленно Высвобождаемого), который специально разработан для однократного в сутки приема, независимо от назначаемой дозы.
От преимущественного механизма элиминации сульфаниламида — печеночный или почечный — зависит его кумуляция в организме при поражении печени или почек. Это позволяет выбирать сульфаниламид с учетом особенностей течения болезни. Например, гликвидон (глюренорм) практически полностью выводится через печень, желчные пути и далее желудочно-кишечный тракт и потому может назначаться больным СД2 с ХПН.

{module директ4}

В случае недостаточной эффективности сульфаниламидов их можно комбинировать практически со всеми сахароснижающими средствами, за исключением другого класса секретогенов — меглитинидов, которые тоже связываются с сульфаниламидными рецепторами. Комбинированная терапия с сульфаниламидами подбирается по принципу комплементарное™ действия — добавляются препараты, которые обладают отличным от сульфаниламидов действием. Например, комбинация сульфаниламидов с метформином оправдана потому, что метформин не влияет на секрецию инсулина, а повышает к нему чувствительность печени и в результате сахароснижа-ющий эффект сульфаниламидов усиливается. Это сочетание сахароснижающих препаратов является наиболее распространенным в терапии СД2. При комбинации сульфаниламидов с ингибиторами альфа-глюкозидазы меньше глюкозы поступает из тонкого кишечника после приема пищи и потому снижается постпрандиальная гликемия, что улучшает действие инсулина.
Глитазоны увеличивают чувствительность печени и других инсулинзависимых тканей к инсулину, что усиливает действие стимулированной сульфаниламидом секреции инсулина.
Что касается комбинации сульфаниламидов с инсулином, то рекомендации неоднозначны. С одной стороны, когда возникает необходимость назначать инсулин, то предполагается, что, скорее всего, резервы инсулярного аппарата находятся по крайней мере на пределе истощения. Следовательно, продолжение лечения сульфаниламидами, как стимулятора секреции инсулина, не совсем оправданно. С другой стороны, отмена сульфаниламида у больного с сохраненной даже в минимальной степени секреции эндогенного инсулина потребует еще большего повышения дозы препарата инсулина. С учетом того обстоятельства, что саморегуляция обмена веществ эндогенным инсулином существенно совершеннее, чем любая инсулинотерапия, игнорирование саморегуляции, даже при ограниченных резервах бета-клеток, тоже нецелесообразно. Вероятно, целесообразно продолжать лечение сульфаниламидами у тех больных, у которых для поддержания компенсации диабета достаточно дополнительного назначения пролонгированного инсулина (один или два раза в день). Но в тех случаях, когда активный сульфаниламид (глимепирид или сопоставимый ему по силе другой сульфаниламид) не удерживает постпрандиальную гликемию и необходимо для этого назначать не только базальный инсулин, но и болюс, то в этом случае достаточно оставить сахароснижающие препараты, которые повышают чувствительность к инсулину, а сульфаниламид отменить. Отсутствие эффекта активного сульфаниламида на постпрандиальную гликемию указывает на практически полное истощение бета-клеток.

В России среди сульфаниламидов второй генерации наиболее часто используются в лечении нижеследующие препараты:

• Глибенкламид
• Гликлазид MB
• Гликвидон

Показания. При назначении сульфаниламидов можно ожидать снижения уровня HbA1c в пределах 1—2%, а глюкозы плазмы натощак 3,5—4 ммоль/л. Как и у других сахароснижающих препаратов, сахароснижающая эффективность несколько выше у больных с плохим гликемическим контролем, чем у тех, у кого показатели близки к целевым (HbA1c 7%). Идеальными кандидатами для лечения сульфаниламидами являются больные СД2, у которых значительно выражен дефицит секреции инсулина, но вместе с тем резервы инсулина в бета-клетках все еще достаточны, чтобы их стимулировать сульфаниламидами. Наилучшие результаты наблюдаются у следующих категорий больных:

• заболевшие в возрасте старше 30 лет;
• болеющие сахарным диабетом менее 5 лет;
• гипергликемия натощак менее 17 ммоль/л;
• с нормальным весом или полные;
• склонные соблюдать разумные диетические рекомендации и расширение физической активности;
• без абсолютного дефицита инсулина.

До 20—25% больных с впервые диагностированным СД2 не реагируют на терапию сульфаниламидами (первично резистентные), и у них необходимо подбирать другие эффективные сахароснижающие препараты. Среди оставшихся 75—80% больных, которые хорошо отреагировали на лечение сульфаниламидами, 3—4% теряют чувствительность к сульфаниламидам в течение года (вторично резистентные, тахифилаксия) в результате прогрессирующего снижения функции бета-клеток прежде всего и прибавки в весе (нарастание инсулинорезистентности). Ухудшение результатов лечении может быть связано не только с указанными причинами, но и такими факторами, как плохая коплаентность, низкая физическая активность, стресс, интеркуррентные болезни (инфекция, инфаркт, инсульт и т.п.), назначение препаратов, ухудшающих действие сульфаниламидов. Заметим, что у некоторых больных СД2 мы наблюдали «синдром зацикливания» на фоне лечения эффективными сульфаниламидами (глибенкламидом), подобный синдрому Сомоджи у больных СД1. Замена у таких больных глибенкламида на препарат с менее выраженным гипогликемическим действием (глимепирид) приводило к компенсации сахарного диабета. Вероятно, ночные гипогликемии на фоне глибенкламида вызывают у таких больных утреннюю гипергликемию, что заставляет врача увеличивать дозу глибенкламида до максимальной, и усугубляется в этом случае ночная гипогликемия, ведущая к еще большей декомпенсации диабета в утренние и дневные часы. В этом и заключается синдром зацикливания при лечении сульфаниламидами СД2 (см. ниже).
Следует заметить, что на сегодня препаратом первого выбора у больных с впервые выявленным СД2 является метформин (бигуанид), а сульфаниламиды назначаются обычно при неэффективности лечения метформином и, как правило, в комбинации с ним. Но при непереносимости метформина или при отказе от него по другими причинам сульфаниламиды могут использоваться у больных СД2 в качестве стартовой терапии.

Противопоказания и ограничения. Сульфаниламиды противопоказаны при известной гиперчувствительности к ним больного и при диабетическом кетоацидозе (ДКА), которому сопутствует или нет кома. Если ДКА развился у больного СД2 на фоне лечения сульфаниламидами, то они отменяются и назначается для лечения ДКА инсулин.
В некоторых исследованиях, не отвечающих в полной мере высоким стандартам качественных научных работ, был обнаружен повышенный риск сердечно-сосудистой смерти на фоне лечения сульфаниламидами по сравнению с лицами, находящимися только на диетотерапии или получающими только инсулин. Но в обширном и надежном проспективном британском исследовании диабета (UKDPS) этого не было подтверждено, и потому на сегодня повышение риска сердечно-сосудистых болезней под влиянием сульфаниламидов не считается доказанным.
Наиболее серьезным осложнением терапии сульфаниламидами является гипогликемия, которая может быть тяжелой. Адекватный подбор больных и их инструктаж являются важным элементом предотвращения гипогликемии. Истощенные больные с признаками недоедания, а также страдающие, кроме СД2, надпочечниковой, гипофизарйой или печеночной недостаточностью склонны к развитию гипогликемии на прием сульфаниламидов. Гипогликемию трудно распознать у пожилых больных и принимающих бета-блокаторы или симпатолитики. Более вероятно возникновение гипогликемии при выраженном ограничении калорийности диеты, после длительных и интенсивных физических нагрузок, после приема алкоголя или когда больной получает комбинацию сахароснижающих средств.
Любой стресс — лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство — может привести к потере контроля над гликемией сульфаниламидным препаратом и тогда может возникнуть необходимость дополнительного назначения инсулина, по крайней мере временно. Но в таком случае повышается риск развития гипогликемии.
Глипидиз и глимепирид фетотоксичны и вызывают поражение скелета у новорожденных во время лактации, что было показано на крысах. Несмотря на то что качественных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, на основании экспериментальных работ сделано заключение, что у беременных сульфаниламиды противопоказаны.
Безопасность и эффективность сульфаниламидов в педиатрической практике не установлена.
Так как сульфаниламиды метаболизируются в печени, этот класс препаратов противопоказан больным с печеночной дисфункцией.
Гипогликемия особенно опасна для пожилых больных, так как может провоцировать развитие острых сердечнососудистых осложнений (инфаркт, инсульт и др.). Так как печеночная или почечная недостаточность увеличивает риск развития гипогликемии, то функция этих органов у пожилых должна мониторироваться особенно тщательно. Лицам старше 60—65 лет лечение сульфаниламидами, которые преимущественно элиминируются почками, противопоказано из-за известного возрастного снижения клубочковой фильтрации.
В целом сульфаниламидные препараты хорошо переносятся, и частота других, кроме гипогликемии, побочных эффектов очень низка. Они проявляются в виде желудочно-кишечных симптомов (тошнота, рвота), кожных реакций (высыпания, пурпура, зуд), гематологических (лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия) и холестаз (с желтухой или без), головокружение, головная боль. В сравнительных исследованиях было показано, что общие побочные эффекты с одинаковой частотой наблюдаются при лечении глимепиридом и глипизидом, но реже на фоне лечение глимепиридом, чем глибенкламидом.