Язвенный колит: что это такое, лечение, симптомы, признаки, причины

Отдаленный прогноз характеризуется повышением риска рака толстой кишки. Диагноз основывается на данных колоноскопии. Лечение подразумевает назначение 5-аминосалициловой кислоты, кортикостероидов, иммуномодуляторов, антицитокиновых препаратов, антибиотиков, в части случаев - хирургическое вмешательство.

Причины язвенного колита

Неизвестна. Полагают, что причиной могут быть различные бактерии, вирусы или продукты их жизнедеятельности.

Патоморфология. Поверхность язв покрыта фибрином или гнойным содержимым. Стенка кишки утолщается, кишка суживается, укорачивается. При заживлении язв образуются псевдополипы, которые могут привести к развитию карциномы ободочной кишки.

Патофизиология

ЯК, как правило, начинается с поражения прямой кишки. Процесс может оставаться локализованным на этом уровне (язвенный проктит) или распространяться в проксимальном направлении, иногда поражается вся толстая кишка. В редких случаях колит с самого начала охватывает значительную часть толстой кишки.

Воспаление в рамках ЯК затрагивает слизистую оболочку и подслизистый слой, характерно наличие четкой границы между здоровой и пораженной тканью. Мышечный слой поражается только при тяжелом течении. В ранних стадиях слизистая оболочка эритематозна, поверхность покрыта мелкими гранулами, легко ранима, нормальный сосудистый рисунок исчезает, часто определяются рассеянные геморрагические элементы. Для тяжелых форм характерны крупные изъязвления слизистой с обильным гнойным отделяемым. Островки относительно сохранной или воспаленной гиперплазированной слизистой (псевдополипы) выступают над изъязвленной поверхностью. Формирования фистул и абсцессов не наблюдается.

Токсический, или фульминантный, колит наблюдается при трансмуральном распространении язвенного процесса. В течение нескольких часов или дней толстая кишка утрачивает способность к поддержанию тонуса и начинает расширяться.

Термин «токсический мегаколон», может вводить в заблуждение, т.к. воспаление с интоксикацией и осложнения могут протекать без развития явного мегаколона (признаком последнего служит увеличение диаметра поперечной кишки > 6 см во время обострения). Токсический колит - неотложное состояние, развивающееся, как правило, спонтанно при очень тяжелом течении колита, но может быть спровоцировано приемом опиоидов или антидиарейных препаратов антихолинергического действия. Такое состояние несет риск перфорации толстой кишки, существенно повышающий вероятность летального исхода.

Классификация язвенного колита

Язвенные колиты классифицируются:

• по клиническому течению — типичная и фульмицантная; хроническая форма (рецидивирующая и непрерывная);
• локализации — дистальный (проктит, проктосигмоидит); левосторонний (до середины поперечноободочной кишки); субтотальный; тотальный (панколит); тотальный с рефлюксным илеитом (на фоне тотального колита в процесс вовлекается участок подвздошной кишки);
• тяжести клинических проявлений.

Симптомы и признаки язвенного колита

Кровянистая диарея различной выраженности и продолжительности сменяется периодами отсутствия симптомов. Как правило, атака начинается неожиданно, с появления неотложных позывов на дефекацию, неинтенсивной схваткообразной боли внизу живота, примеси крови и слизи в стуле. В части случаев симптомы обострения развиваются на почве инфекции (амебиаза, шигеллеза).

При язвенном поражении ректосигмоидного отдела стул нормальный либо плотный и сухой, однако при дефекации или между эпизодами опорожнения кишечника отмечаются выделения слизи с кровью и лейкоцитами. Системных проявлений нет, или они слабовыражены.

При более проксимальном распространении язвенного процесса стул становится неоформленным, ( частотой > 10 в день, нередко - с выраженной схваткообразной болью и мучительными тенезмами, продолжающимися и в ночное время. Испражнения могут быть водянистыми, содержать слизь или полностью состоять из крови и гноя.
Токсический, или фульминантный, колит манифестирует с внезапного появления тяжелой диареи, лихорадки до 40 °С (104 °F), боли в животе, признаков перитонита (в частности, феномена «рикошетной болезненности»), выраженной интоксикации.

К системным проявлениям, которые наиболее характерны для распространенного колита, относятся общая слабость, лихорадка, анемия, анорексия, похудание. Внекишечные симптомы (в особенности поражение суставов и кожи) очень характерны для форм болезни с выраженными системными проявлениями.

Чаще встречается проктит, чем тотальный колит. При вовлечении в процесс прямой кишки пациент жалуется на запоры и тенезмы.

Внекишечные проявления ЯК, связанные с активностью колита, — периферическая артропатия, узловатая эритема, эписклерит, афтозный стоматит, гангренозная пиодермия, передний увеит; не связанные с колитом — сакроилеит, анкилозирующий спондилит, первичный склерозирующий холангит; редкие проявления — перикардит, амилоидоз.

Диагностика язвенного колита

• Микробиологическое исследование и микроскопия кала (с целью исключения инфекционной патологии).
• Сигмоскопия с биопсией.

При эндоскопическом исследовании выявляют отек, воспалительную инфильтрацию, слизисто-кровянистый выпот и контактные кровотечения. В тяжелых случаях обнаруживают эрозии и язвы, дно которых покрыто гноем.

Начало болезни. Заподозрить наличие заболевания позволяют типичные симптомы, в особенности в сочетании с внекишечными проявлениями и при указании на предшествующие сходные атаки. Язвенный колит приходится дифференцировать с болезнью Крона, но более важно - с другими формами острого колита (в частности, инфекционного, у пожилых - ишемического).

В каждом случае показано культуральное исследование кала на патогенную кишечную микрофлору, также необходимо исключать наличие Entamoeba histolytica в свежих образцах кала. Если данные анамнеза (эпидемиологическая обстановка, поездки) дают основания подозревать амебиаз, необходимо проводить гистологическое и серологическое исследования. Указания на предшествующее применение антибиотиков или пребывание в стационаре делают необходимым оценку кала на наличие токсинов Clostridium difficile. Пациентов из групп риска необходимо исследовать на ВИЧ-инфекцию, гонорею, инфекцию вирусом герпеса, хламидиоз и амебиаз. У женщин возможно развитие колита, индуцированного оральными контрацептива ми; как правило, он разрешается самостоятельно после прекращения приема препаратов.

Необходимо проводить сигмоскопию, т.к. данное исследование позволяет подтвердить наличие колита, и взять на слизь и кал для культурального и микроскопического исследования, а также материал для гистологического исследования из пораженных участков. Хотя эндоскопия и биопсия могут не дать диагностической информации (различные типы колита имеют сходные черты), все же острый саморазрешающийся инфекционный колит, как правило, можно отличить от язвенного колита и болезни Крона. Выраженное перианальное поражение, отсутствие воспаления в прямой кишке, выделения крови и несимметричный или сегментарный характер поражения толстой кишки в большей степени свидетельствуют в пользу наличия болезни Крона, чем язвенного колита. Необходимость проведения колоноскопии возникает в отдельных случаях, когда воспаление распространяется проксимальнее уровня достижения сигмоскопа.

Лабораторные исследования проводятся с целью исключения анемии, гипоальбуминемии, нарушений электролитного обмена. Необходимо оценить печеночные тесты; увеличение активности щелочной фосфатазы и углутамилтранспептидазы могут указывать на наличие первичного склерозирующего холангита. Наличие антител к Saccharomyces cerevisiae относительно специфично для болезни Крона. Однако эти исследования не позволяют надежно различить ЯК и БК и не рекомендованы для применения в ежедневной практике. Также возможно наличие лейкоцитоза, тромбоцитоза и повышения острофазовых показателей (СОЭ, С-реактивного белка).

При рентгеновском исследовании можно выявить патологические изменения, но сложно поставить точный диагноз. При рентгенографии брюшной полости определяется отек слизистой, сглаженность гаустр и отсутствие оформленных каловых масс в пораженной толстой кишке. При ирригоскопии изменения выявляются более отчетливо, также могут обнаруживаться изъязвления, однако исследование нельзя проводить в острую фазу болезни. По истечении нескольких лет болезни может определяться укороченная, ригидная ободочная кишка с атрофией слизистой или наличием псевдополипов. Рентгенологические признаки «отпечатка большого пальца» и сегментарный характер поражения в большей степени характерны для ишемического колита или болезни Крона.

Рецидивирующие проявления. При уже установленном диагнозе и развитии типичных симптомов следует провести осмотр пациента, расширенное обследование требуется не всегда. Культуральное исследование, анализы на яйца глист и паразитов, токсин С. difficile в кале необходимо проводить при нетипичной симптоматике, обострении после периода длительной ремисии, при вспышках инфекций, после применения антибиотиков или при подозрении на наличие этих причин кишечных симптомов.

Фульминантное течение. При тяжелом обострении необходимо более углубленное обследование. Проводится рентгенография; на снимках могут определяться признаки мегаколона - скопление газа в просвете протяженного сегмента кишечника, находящегося в паралитическом состоянии в результате потери способности гладкомышечных клеток к поддержанию тонуса. Проведения колоноскопии и ирригоскопии следует избегать из-за опасности перфорации. Необходимо получить результат общего анализа крови с оценкой СОЭ, анализов на содержание электролитов, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, группу крови и резус-фактор.

Состояние пациента необходимо внимательно контролировать для выявления признаков развивающегося перитонита или перфорации. Оценка печеночной тупости методом перкуссии позволяет выявить первый клинический признак свободной перфорации - исчезновение тупости, особенно у пациентов, получающих печение кортикостероидами в высоких дозах, но «стирает» симптомы раздражения брюшины. Каждые 1-2 дня проводят рентгенографию брюшной полости для контроля состояния расширенного участка кишечника и выявления свободного или внутристеночного газа.

Течение и прогноз язвенного колита

Язвенный колит — это хроническое и протекающее в течение всей жизни воспалительное заболевание, при котором иммунная система (в норме борющаяся с инфекциями) нападает на вашу кишку, что вызывает появление язв и кровотечения из внутренней выстилки толстой кишки. Симптомы обычно возникают в периоды обострений (мы называем их «атаками» заболевания) и могут сохраняться в течение месяцев, а иногда и лет. Эти обострения могут протекать по-разному у различных пациентов и могут сопровождаться болью в животе, диареей, в том числе с кровью, тошнотой, рвотой и/или потерей массы тела. Это приводит к снижению качества жизни, частым посещением врача и госпитализациям, а у некоторых больных становится показанием к удалению толстой кишки из-за усиления заболевания. У большинства больных в течение 5 лет отмечается около двух обострений заболевания, но у некоторых пациентов болезнь может протекать по-другому. У многих больных, не получающих лечение, ЯК, как правило, прогрессирует со временем. Обострения возникают чаще и становятся тяжелее, повышая вероятность госпитализации и даже операции, при которой удаляется толстая кишка (колэктомия). Кроме того, если не лечиться, у больных ЯК со временем увеличивается риск развития рака толстой кишки.

После установления диагноза, чтобы обострения отмечались реже и протекали легче, рекомендуют сразу же назначить лечение. В связи с разработкой новых лекарственных препаратов вероятность ухудшения течения болезни в настоящее время меньше, чем пару десятков лет назад. Эти виды лечения также уменьшили потребность в удалении толстой кишки (колэктомии) и, возможно, сократили риск рака толстой кишки. Важно понимать, что ЯК сохраняется в течение всей жизни и лекарственные препараты не могут исцелить от него, но чрезвычайно эффективны для контроля заболевания.

Язвенный колит — хроническое воспалительное заболевание, характеризуемое повторяющимися острыми обострениями, после которых следуют периоды ремиссии. Ранее проведенные популяционные исследования показали, что без лечения у таких пациентов повышаются риск колоректального рака (КРР) и смертность, хотя этот риск и уменьшился за последние десятилетия в связи с успешным применением иммуносупрессоров и биологической терапии. Неконтролируемый патологический процесс способен распространиться по толстой кишке, приводя к системным проявлениям, что может потребовать колэктомии.

Течение заболевания в зависимости от протяженности поражения

Язвенный колит в зависимости от протяженности поражения подразделяют на язвенный проктит, левосторонний колит и распространенный (тотальный) колит. Монреальская классификация включает протяженность поражения, тяжесть симптомов (число дефекаций в течение дня) и признаки системного заболевания (скорость оседания эритроцитов, температуру, гемоглобин). Определение тяжести заболевания и протяженности поражения удобно для прогноза. Язвенный проктит является наиболее частой формой заболевания (30-60%), а левосторонний (10-40%) и распространенный колит (10-35%) встречаются реже. Риск распространения болезни в проксимальном направлении оценивается как 10-20% в течение 5 лет, а за 10 лет достигает 30%.

Протяженность поражения — основной фактор, определяющий распространение заболевания по кишке, которое может отражать активность заболевания и ухудшать исход болезни. У больных язвенным проктитом заболевание трансформируется в распространенный колит с частотой 14% в течение 10 лет с момента постановки диагноза. По данным норвежского исследования IBSEN, при левостороннем колите частота распространения зоны поражения оказалась выше — 28%. Независимыми факторами, прогнозирующими проксимальное распространение заболевания, являются молодой возраст на момент установления диагноза и первичный склерозирующий холангит (ПСХ), что было показано в проспективном исследовании 420 пациентов. Среднее время до трансформации проктита в левосторонний или распространенный колит в этом исследовании составило 5,25 года.

Ожидаемая частота обострений заболевания

Большинство больных ЯК переносят не менее 2 обострений в течение 5 лет, но менее 1 обострения в среднем за год. Приблизительно у половины пациентов, включенных в норвежское исследование IBSEN, обострение, при котором был установлен диагноз, было и самым тяжелым, а у 1/3 последующие рецидивы были такой же частоты, как и первый. Пациенты с меньшим возрастом при установлении диагноза в целом переносили обострения чаще. Как обнаружено, пациенты, которым диагноз устанавливался после 50 лет, реже отмечали обострения и реже подвергались колэктомии. Эти закономерности также подтвердились и в мультицентровом исследовании ВЗК Европейской комиссии.

Долгосрочные осложнения

Прогрессирование ЯК может привести к образованию доброкачественных стриктур толстой кишки в связи с гипертрофией и необратимым сокращением мышечного слоя слизистой оболочки, которая фактически отслаивается от подслизистого слоя. Эти стриктуры доставляют серьезные трудности, поскольку при их наличии невозможно полностью исключить скрытый злокачественный процесс в зоне сужения, в связи с чем они становятся показанием к операции. Кроме того, при длительном течении ЯК снижается число клеток нейроглии, что приводит к нарушению моторики и постоянной диарее, несмотря на обнаруживаемое при эндоскопии заживление слизистой оболочки, а также к нарушению чувствительности прямой кишки, сопровождаемому императивными позывами и недержанием, связанным с угнетением резервуарной функции прямой кишки. Эти изменения могут сохраняться даже после заживления слизистой оболочки, что объясняет сохраняющиеся у некоторых пациентов симптомы даже при отсутствии активного воспаления.

Риск колэктомии

Колэктомия — вмешательство, приводящее к исцелению от ЯК и существенно улучшающее общее состояние здоровья, однако для некоторых пациентов жизнь со стомой или J-образным резервуаром может оказаться чрезвычайно сложной. Около 50% колэктомий по поводу ЯК выполняются по срочным показаниям. Колэктомия, как было показано, не уменьшает смертность, однако необоснованный отказ от своевременной операции повышает частоту послеоперационных осложнений и смертность. Частота колэктомий в последние годы сократилась: два независимых исследования показали, что годовая частота колэктомий при ЯК сократилась с 9% в 1962-1987 гг. до 6% в 2003-2005 гг. Это снижение, по-видимому, связано с более широким применением азатиоприна/меркаптопурина в последнее время. В недавно опубликованном исследовании ВЗК Европейской комиссии, средняя частота колэктомий при ЯК составила 8,7% при 10-летнем наблюдении. Различия в частоте колэктомий между северными (10,4%) и южными центрами (3,9%) свидетельствуют, что заболевание протекает тяжелее у пациентов, проживающих в более холодных и стерильных регионах. Колэктомии более чем в 90% случаев выполняют больным с распространенным и тяжелым резистентным колитом. Как и можно предположить исходя из того, что большинство тяжелых обострений развиваются на ранних этапах заболевания, около 2/3 колэктомий выполняются в первые 2 года после установления диагноза. Наличие распространенного колита на момент постановки диагноза является независимым предиктором колэктомии в течение более чем 10 лет, что было показано в исследовании IBSEN. Риск колэктомии у больных распространенным колитом в 4 раза выше, чем у пациентов с язвенным проктитом. Тем не менее в этом же исследовании было показано, что у больных с проксимальным распространением воспалительного процесса по толстой кишке риск колэктомии оказывается выше, чем при наличии распространенного колита на момент установления диагноза. В целом пациенты более молодого возраста (<30 лет), больные с распространенным колитом, скоростью оседания эритроцитов >30 мм/ч и наличием показаний к кор-тикостероидной терапии на момент установления диагноза в 15 раз чаще подвергаются колэктомии.

Наличие системных симптомов, таких как потеря массы тела и лихорадка на фоне распространенного колита, еще больше увеличивают риск колэктомии. В то же время эти факторы не влияют на риск обострения, что свидетельствует о том, что тяжелая атака заболевания принципиально влияет на исход болезни. Небольшая часть пациентов с распространенным колитом и системными проявлениями, которым удалось избежать колэктомии на фоне своевременно назначенной лекарственной терапии, реже переносили обострения, чем пациенты без системных симптомов (данные исследования IBSEN и Копенгагенского когортного исследования). Эпидемиологически выявленные закономерности подтвердились и эндоскопическим исследованием: заживление слизистой оболочки через 1 год после начала лечения больных распространенным колитом с системными симптомами прогнозировало хороший отпет на лекарственную терапию.

Колоректальный рак

Воспаление слизистой оболочки толстой кишки и ее повреждение активными формами кислорода могут приводить к генети-ч(ч ким изменениям и злокачественному росту. Поданным анализа бельгийского национального регистра, КРР у больных ЯК в 73% развивается в зоне, пораженной колитом. Невыборочное наблюдение в общей популяции больных указывает, что накопленная частота развития КРР составляет 0,4 и 1,1% за 10 и 20 лет соответственно. Общий риск КРР у больных оказался сопоставимым с фоновым риском КРР в общей популяции, что показал метарегрессионный анализ в рамках этого же исследования. Накопленная частота возникновения КРР в других исследованиях была выше и достигала 10-20% через 10-20 лет от начала заболевания, но преимущественно увеличивалась у больных тотальным колитом, наблюдаемых в специализированных центрах. Более высокая частота возникновения КРР отмечалась у пациентов с большей длительностью заболевания, сопутствующим ПСХ и у лиц, у которых заболевание началось в раннем возрасте. В то же время в бельгийском исследовании больший возраст на момент установления диагноза был определен в качестве независимого фактора риска КРР, который развивался достаточно рано, в период до 8 лет с постановки диагноза. Распространенный колит, мужской пол и молодой возраст на момент установления диагноза также были факторами, связанными с повышением смертности больных ЯК с КРР. Заболеваемость КРР у больных ЯК в последние десятилетия снизилась и в 1999-2008 гг. составила лишь 1/3 от таковой в 1979-1988 гг., вероятно, за счет успешного применения биологических препаратов и иммуносупрессоров. Исследование IBSEN также подтвердило имеющиеся сведения о том, что КРР существенно не увеличивает смертность при ЯК по сравнению с общей популяцией. В настоящее время прогноз для больных ЯК такой же, как и в общей популяции: 5-летняя выживаемость составляет около 50%. По данным метаанализа, включившего 1932 пациента с ЯК, прием 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) способствует уменьшению риска КРР. Роль 5-АСК в химиопрофилактике КРР при ЯК с учетом уменьшающейся частоты рака может быть не так велика, как считалось раньше. У больных ЯК с сопутствующим ПСХ, когда риск КРР существенно повышен, перспективным можно считать прием урсодезоксихолевой кислоты, уменьшающий уровень вторичных желчных кислот, являющихся канцерогенами, которые повышают риск КРР, особенно в правых отделах толстой кишки. Тем не менее руководства 2010 г. рекомендовали не применять урсодезоксихолевую кислоту в качестве химиопрофилактики КРР, основываясь на результатах проспективного наблюдения пациентов, показавшего, что у пациентов, принимавших высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты, чаще встречались дисплазия и КРР.

Скрининг КРР у больных ЯК рекомендуется проводить через 8-10 лет после дебюта тотального колита и через 15 лет у больных с левосторонним колитом. Пациенты с язвенным проктитом не требуют дополнительного наблюдения. Периодичность дальнейшего наблюдения определяется факторами риска. Исследование на базе бельгийского национального регистра показало, что на время до развития КРР независимо влияли: возраст на момент дебюта ВЗК и длительность ВЗК. Больший возраст на момент установления диагноза ВЗК предрасполагал к более быстрому развитию КРР. Значительное число случаев выявления КРР одновременно с первым подтверждением ЯК в данном исследовании указывает на необходимость более настороженного подхода к наблюдению за пациентами старшего возраста. У пациентов с ЯК и ПСХ риск КРР увеличен в 3 раза по сравнению с лицами, страдающими только ЯК. В этой группе пациентов накопленная частота развития КРР составила 33 и 40% через соответственно 20 и 30 лет после установления диагноза. У больных ЯК с сопутствующим ПСХ скрининговую колоноскопию рекомендуют проводить ежегодно с момента постановки диагноза. Больным с впервые диагностированным ПСХ необходимо выполнить колоноскопию для выявления возможного сопутствующего ЯК. Кроме того, риск повышается в 2-3 раза у больных ЯК, имеющих близких родственников, страдавших КРР. Если рак у родственника развился в возрасте до 50 лет, ног риск у пациента с ЯК повышается в 9 раз. Как было показано, хромоэндоскопия превосходит традиционную колоноскопию с биопсией случайных участков слизистой оболочки и плане выявления очагов дисплазии. Конфокальная лазерная эндомикроскопия в 2,5 раза повышает частоту выявлении очагов дисплазии по сравнению с хромоэндоскопией и в 4,75 раза — по сравнению с традиционной колоноскопией со случайной биопсией.

Смертность больных ЯК по сравнению с общей популяцией не повышена. Некоторое увеличение смертности обнаруживается у пациентов старше 60 лет с сопутствующими заболеваниями, которым выполнялась экстренная колэктомия.

Лечение язвенного колита

Современная терапия легкого и среднетяжелого язвенного колита

После того как оценена тяжесть и исключена инфекционная природа заболевания, терапия легкого и среднетяжелого ЯК определяется протяженностью поражения, которая устанавливается при колоноскопии. Целью лечения является контроль активного воспаления и поддержание достигнутой ремиссии. Лечение активного заболевания обычно заключается в комбинации местных и/или пероральных препаратов 5-АСК и кортикостероидов. В долгосрочной перспективе поддерживающая терапия направлена на сокращение продолжительности приема кортикостероидов из-за их побочных эффектов (например, инфекций и остеопороза) и включает длительный прием 5-АСК, нередко с подключением азатиоприна. Вне зависимости от выбора препарата контроль заболевания исключительно важен для уменьшения общего риска КРР у пациентов с длительным анамнезом заболевания за счет сокращения продолжительного тяжелого воспаления.

Легкий и среднетяжелый активный проктит

Основой индукции и поддержания ремиссии при легком и среднетяжелом ЯК является применение препаратов 5-АСК, которые, по-видимому, действуют за счет активации ядерных рецепторов, влияющих на воспаление, пролиферацию клеток, апоптоз и метаболизм эпителиальных клеток толстой кишки. При активном проктите лечение направлено непосредственно на прямую кишку: в этой ситуации свечи с месалазином, по данным метаанализа, сопоставившего две лекарственные формы (пероральную и местную), оказались эффективнее, чем прием препарата внутрь, и позволили добиться ремиссии уже через 2 нед. Обычно данный препарат назначается в дозе 500 мг 2 раза в день или 1 г/сут и, как считается, безопасен, легко переносится и эффективен у больных активным проктитом и дистальным колитом. Выбор вида местной терапии зависит от протяженности поражения. Свечи действуют на протяжении 10-15 см, пена достигает 15-20 см, а клизма позволяет доставить лекарство до левого изгиба. К недостаткам лечения относят вздутие живота и подтекание лекарства, что может привести к несоблюдению схемы терапии. Для ускорения индукции ремиссии применяются и местные кортикостероиды, однако они неэффективны для ее поддержания. В то же время при левостороннем колите местные стероиды демонстрируют эффективность, сопоставимую с системными кортикостероидами, при меньшем угнетении уровня кортизола. Полного ответа нередко только местной терапией добиться не удается. В этом случае к лечению подключают пероральный месалазин, что, как было показано, позволяет добиться более быстрого и полного купирования кишечных симптомов, чем при использовании препаратов только для перорального или только для ректального введения.

Легкий и среднетяжелый дистальный активный колит

Как и при недостаточной эффективности лечения активного проктита, комбинированная терапия в большей степени повышает вероятность добиться ремиссии, чем монотерапия. Комбинация клизм и пероральных препаратов месалазином привела к ремиссии у 64% больных по сравнению с 43% получавших пероральный месалазин и клизмы с плацебо, что было продемонстрировано в ходе рандомизированного двойного слепого исследования. В то же время для пероральной терапии 5-АСК отмечается дозозависимый эффект. Исследование ASCEND III (исследование в целях подтверждения сопоставимой эффективности) показало, что из 389 больных, получающих месалазин с замедленным высвобождением, при приеме 4,8 г/сут лечение оказалось эффективным у 70%, в то время как при приеме 2,4 г/сут эффект отмечался у 66%. Тем не менее значительно больше пациентов достигли клинической ремиссии на 3-й и 6-й неделе терапии при приеме 4,8 г, а не 2,4 г. В исследовании ASCEND I при сравнении 4,8 и 2,4 г препарата с замедленным высвобождением месалазина статистически значимые различия были обнаружены в подгруппе пациентов со среднетяжелым активным колитом: эффективность лечения составила соответственно 72 и 57%. Учитывая соотношения побочных эффектов и терапевтического ответа, у пациентов со среднетяжелой формой заболевания предпочтительнее назначать высокие дозы препарата.

В целом препараты 5-АСК доступны по цене и легко переносятся. Тем не менее у некоторых пациентов отмечаются тошно га, рвота, диспепсия и анорексия различной степени тяжести, что уменьшает соблюдение ими врачебных предписаний. Более тяжелые реакции включают панкреатит, гепатотоксичность, угнетение функции костного мозга, интерстициальный нефрит и анемию. Кроме того, 5-АСК, а именно сульфасала-1ин, может оказывать воздействие на строение сперматозоидов, исчезающее после окончания приема. У 1-2% больных терапия 5-АСК способна ухудшить течение ЯК и должна быть отменена.

Легкий и среднетяжелый распространенный колит

Пациентам с активным воспалением, распространяющимся за дистальные отделы толстой кишки, первоначально следует назначить пероральную 5-АСК. Как было показано, прием 4,8 г месалазина в сутки сокращает время до нормализации частоты стула и исчезновения примеси крови по сравнению с дозой 2,4 г. Уменьшение симптомов ко 2-й неделе отмечалось соответственно у 73 и 61% пациентов. Кроме того, уменьшение симптомов к 14-му дню терапии прогнозирует сохранение ремиссии еще через 2 нед, что делает 14-й день моментом, когда следует рассмотреть усиление терапии. Пероральный преднизолон следует подключить к лечению, если симптомы не купируются только пероральным приемом 5-АСК. Исходя из приемлемого соотношения между терапевтическим эффектом и возможными побочными действиями, традиционно рекомендуют дозу от 20 до 60 мг. Относительный риск развития оппортунистических инфекций при длительном приеме кортикостероидов выше у пациентов старше 50 лет, поэтому у них стероиды применяются с осторожностью. Хотя рандомизированные исследования различных схем снижения дозы стероидов не проводились, обычно после уменьшения симптомов рекомендуют медленное уменьшение дозы по 5 мг в неделю до 15-20 мг/сут.

Включение будесонида (Кортимент) в схемы лечения

В качестве альтернативы преднизолону теперь доступен будесонид, характеризуемый минимальной кортикостероидной активностью ввиду активного печеночного метаболизма при «первом прохождении». Будесонид (Кортимент) представляет собой таблетку с кишечно-растворимой оболочкой с замедленным высвобождением, которая растворяется в терминальном отделе подвздошной кишки, и одобрен для лечения легкого и среднетяжелого распространенного ЯК. При рандомизированном сравнении препарата в дозе 6 и 9 мг с месалазином и плацебо частота ремиссии на 8-й неделе составила 17,9, 13,2 и 12,1% соответственно при эффективности плацебо 7,4%. Будесонид в дозе 9 мг оказался эффективнее плацебо в достижении клинической ремиссии у пациентов с активным легким и среднетяжелым ЯК. Поскольку данный препарат все-таки обладает побочными эффектами традиционных кортикостероидов, в идеале длительность его приема должна ограничиваться 8 нед.

Поддержание ремиссии

Дальнейшая терапия при ремиссии ЯК определяется протяженностью поражения. Азатиоприн или меркаптопурин могут использоваться в качестве средств преодоления гормональной зависимости или у пациентов с недостаточным ответом на монотерапию аминосалицилатами. При сравнении в рамках рандомизированного клинического исследования 2 мг/кг азатиоприна и 3,2 г месалазина у гормонозависимых больных ЯК добиться клинической ремиссии удалось соответственно у 53% против 21%. Побочные эффекты включают угнетение функции костного мозга (первичная лейкопения), отклонения в печеночных пробах и реакции непереносимости, такие как лихорадка, сыпь, миалгии или артралгии. До назначения этих препаратов следует выполнить анализ генотипа тиопуринметилтрансферазы, поскольку это позволяет подобрать дозу и выделить больных с риском возможной лекарственной токсичности. Длительное тяжелое воспаление является доказанным фактором риска неоплазии. Следует подчеркнуть важность заживления слизистой оболочки, поскольку такой исход, лечения не только уменьшает онкологический риск, но и, как показано в проспективном исследовании, уменьшает риск колэктомии и дальнейшего применения стероидов.

Современная терапия среднетяжелого и тяжелого язвенного колита

Симптомы ЯК являются следствием воспаления толстой кишки, состоящей из ободочной и прямой кишки. Большинство симптомов ЯК вызываются воспалением прямой кишки. Определить подходящую вам терапию помогают выраженность симптомов и некоторые дополнительные сведения. К примеру, пациентов с частотой стула 4 раза и более за сутки или другими проявлениями, такими как лихорадка или анемия, относят к больным со среднетяжелым и тяжелым активным колитом. Ваши текущие симптомы позволяют определить у вас именно такую тяжесть заболевания.

Ваше лечение будет включать период индукции ремиссии, во время которого мы постараемся подавить воспалительную активность, чтобы вы поправились, и второй период — поддержание ремиссии, целью которого является поддержать ваше здоровье и предотвратить будущие обострения. Являясь хроническим заболеванием, ЯК требует постоянного лечения, с тем чтобы полноценно контролировать болезнь и избежать невысокого, но возможного риска КРР.

При среднетяжелом ЯК наиболее часто применяется класс препаратов, относящихся к аминосалицилатам. Аминосалицилаты представляют собой группу не подавляющих иммунитет лекарств, которые оказывают местное воздействие на стенку кишки, уменьшая воспаление. Эти препараты, представленные в различных формах, способны вызывать и поддерживать ремиссию такой формы ЯК и могут назначаться в сочетании с другими средствами лечения при более тяжелом ЯК. Чтобы повысить эффективность, их назначают и внутрь, и ректально. Данные препараты исключительно безопасны, однако у 3% людей после начала приема могут отмечаться их непереносимость и даже усиление диареи. Кроме того, имеется очень незначительный риск почечной недостаточности, исключить которую помогают периодические анализы крови для оценки функции почек.

Большинству пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК оказываются необходимы кортикостероиды. Стероиды — чрезвычайно эффективное и быстрое средство индукции ремиссии, применяемое в основном именно из-за скорости ответа на лечение. При краткосрочном приеме они, как правило, безопасны, но мы всячески стараемся уменьшить продолжительность их приема из-за опасности побочных эффектов при длительном применении и быстро снизить дозу. При лечении прямой кишки и нижней части ободочной кишки могут использоваться местные стероиды в виде пены или клизмы. Наиболее частыми побочными эффектами краткосрочной стероидной терапии являются нарушения сна, увеличение массы тела, тревожность, угревая сыпь и изменения настроения. Стероиды не пригодны для поддержания ремиссии. Новый тип стероидов — будесонид (Кортимент*) — действует преимущественно местно, в толстой кишке, и обладает меньшим числом побочных эффектов, чем преднизолон, поэтому может быть полезен при лечении менее тяжелых форм болезни.

У некоторых больных ЯК может оказаться эффективной и другая группа препаратов, подавляющих иммунитет, — тиопурины. Эти препараты, к которым относятся азатиоприн (имуран® или азасан) и меркаптопурин (пуринегол), назначают с целью отказаться от приема стероидов и не назначать их в дальнейшем. Тиопурины принимают внутрь 1 раз в сутки. Механизм их действия до конца не изучен, хотя мы знаем, что они подавляют рост лейкоцитов, играющих ключевую роль в развитии воспаления. Частые, но предотвратимые побочные эффекты включают снижение количества белых клеток в крови, которое восстанавливается после отмены препарата и за которым следует следить, периодически проверяя кровь. Некоторые побочные эффекты зависят от того, как организм конкретного пациента перерабатывает лекарство. К счастью, понять, как это происходит, можно с помощью простого анализа крови до начала лечения. Более редкие эффекты включают инфекции и небольшое увеличение частоты немеланоматозного рака кожи и лимфомы. Этот риск можно снизить, выполнив вакцинацию от гриппа и пневмонии, а также ограничив воздействие солнечного света и пройдя ежегодный осмотр у дерматолога. Риск лимфомы крайне мал, но несколько увеличен по сравнению с общей популяцией. Он нарастает с увеличением продолжительности приема препарата и с возрастом больного, но устраняется при прекращении терапии.

Другая разновидность лечения — биологическая терапия, применение анти-ФНО-препаратов. Они являются антителами к ФНО — медиатору воспаления. Поскольку это белковые препараты, их следует вводить внутривенно или подкожно. В настоящее время для лечения ЯК в США одобрены три анти-ФНО препарата, включая инфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб (Хумира) и голимумаб (Симпони). Эта терапия чрезвычайно эффективна при данной форме ЯК и становится еще эффективнее при комбинации с приемом тиопуринов. Побочные эффекты включают незначительно повышенный риск инфекций и редко аллергические реакции на лечение, которые также могут свидетельствовать и о потере ответа. Чтобы защитить пациентов от этих реакций, до начала лечения мы проверяем больных на туберкулез и гепатит В и назначаем им вакцинацию против гриппа и пневмонии.

Недавно арсенал наших возможностей пополнился ведолизумабом (Энтивио), который также является внутривенным биологическим препаратом, но действует за счет подавления миграции белых клеток крови из кровотока в кишку. В силу этого специфического механизма действия применение ведолизумаба представляет собой более направленный и достаточно безопасный подход к лечению ЯК, хотя и незначительно повышает риск инфекций носоглотки. Ведолизумаб может применяться и для индукции, и для поддержания ремиссии.

В некоторых случаях тяжелый ЯК может потребовать госпитализации, при которой для достижения ремиссии проводят внутривенную терапию. Небольшой части больных приходится выполнять хирургическое лечение. Операция при тяжелом ЯК заключается в удалении всей ободочной и прямой кишки. С удалением толстой кишки человек исцеляется от ЯК. У большинства больных удается сформировать «новую» прямую кишку из тонкой кишки — J-образный резервуар.

Для среднетяжелого активного ЯК характерно наличие четырех и более дефекаций в день при минимальном общем воздействии болезни на организм, в то время как при тяжелом ЯК частый, более 6 раз в сутки, стул с кровью сочетается с общими изменениями организма (лихорадка, тахикардия, анемия или увеличение скорости оседания эритроцитов).

Основная цель терапии — индукция ремиссии, после чего подбирается лечение, предотвращающее дальнейшее применение стероидов. В целом выбор поддерживающей терапии определяется тем, какое лекарственное средство потребовалось для индукции ремиссии. Более строгим критерием эффективной терапии, который используется все чаще, является эндоскопическая ремиссия (заживление слизистой оболочки), наличие которой уменьшает потребность в кортикостероидах, частоту госпитализации, риск колэктомии и рака, а также увеличивает шансы на устойчивую клиническую ремиссию.

При лечении легкого и среднетяжелого активного ЯК первоначально предпочитают назначать аминосалицилаты из-за удобства подбора их дозы и высокой безопасности. Сульфасалазин и суточной дозе 4-6 г является эффективным и недоpoгим средством индукции и поддержания ремиссии, но чаще приводит к побочным эффектам. Такой же доказанной эффективностью в индукции и поддержании ремиссии при средне-тяжелом ЯК обладают и месалазин, олсалазин и балсалазид. Их эффект еще больше усиливается при назначении дозы 4,8 г/сут и одновременном введении препарата местно в прямую кишку в виде свечей или клизм. Непереносимость месалазина отмечается редко, в отличие от сульфасалазина, для которого она весьма характерна.

Многим пациентам со среднетяжелым активным ЯК и пациентам с тяжелым ЯК приходится назначать лечение, воздействующее на иммунитет. У пациентов с неэффективностью аминосалицилатов или гормональной зависимостью могут оказаться эффективными тиопурины, но ввиду медленного развития их действия они непригодны для индукции ремиссии и поэтому обычно требуют одновременного назначения стероидов или анти-ФНО-препаратов. Применение тиопуринов при ЯК не имеет качественной доказательной базы; так, неясно, следует ли назначать их вместе с аминосалицилатами или в качестве монотерапии.

Под действием фермента тиопуринметилтрансферазы тиопурины превращаются в 6-тиогуанин и 6-метилмеркаптопурин. Последний может вызывать увеличение уровня печеночных ферментов. Достижение ремиссии обусловлено действием 6-тиогуанина, однако этот же метаболит приводит к угнетению функции костного мозга у пациентов с низкой активностью тиопуринметилтрансферазы при наличии высокого уровня 6-тиогуанина. У пациентов с нормальной активностью тиопуринметилтрансферазы дозу выбирают по массе тела из расчета 2-3 мг/кг азатиоприна и 1-1,5 мг/кг меркаптопурина.

В настоящее время показателем качества медицинской помощи является оценка активности тиопуринметилтрансферазы до начала лечения тиопуринами. Отсутствие активности фермента (0,3% населения) является противопоказанием к терапии. Пациенты с промежуточной активностью заболевания (11%) должны исходно получать низкую дозу препарата (25-50 мг) и увеличивать ее постепенно (25-50 мг/нед), в то время как больным с нормальной активностью фермента лечение можно сразу начинать с полной дозы. Следует контролировать функцию костного мозга и изменения уровня печеночных ферментов. Также мы рекомендуем периодически анализировать уровень метаболитов тиопуринов для оптимизации терапии, хотя эти исследования и не включены в стандарты медицинской помощи. Увеличение печеночных ферментов и угнетение функции костного мозга являются дозозависимыми побочными эффектами, в то время как при реакциях непереносимости, таких как лихорадка, сыпь, артралгия и миалгия, обычно достаточно назначить другой тиопурин. При этом сохраняется 50% вероятность перекрестной реакции. Свойственным этому классу лекарственных средств побочным эффектом является панкреатит, требующий окончательный отмены терапии тиопуринами. Кроме того, прием тиопуринов увеличивает риск немеланоматозного рака кожи, инфекций, в том числе серьезных, и лимфомы.

Анти-ФНО-терапия — эффективный вариант лечения больных среднетяжелым и тяжелым активным ЯК, пациентов с гормонозависимым и гормонорезистентным заболеванием и пациентов с неэффективностью или непереносимостью аминосалицилатов или тиопуринов. Для индукции и поддержания ремиссии ЯК в США одобрены к применению инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб. Вероятность индукции и поддержания ремиссии, а также заживления слизистой оболочки увеличивается при одновременном применении анти-ФНО-препаратов и тиопуринов. Комбинированная терапия также способствует снижению иммуногенности (образования антител к препарату) и повышению остаточного уровня анти-ФНО-препарата в крови. Такие данные были получены при использовании инфликсимаба/адалимумаба в сочетании с азатиоприном при ЯК, однако последние исследования свидетельствуют о целесообразности назначения метотрексата, которому следует отдавать предпочтение у пациентов с повышенным риском лимфомы (мужчины младше 30 и старше 50 лет). Данные о комбинированной терапии с голимумабом пока накапливаются.

Хорошо изучена вторичная потеря ответа на анти-ФНО-терапию. При ее возникновении следует исключить инфекции и вероятность ускоренного выведения препарата за счет образования к нему антител. Для инфликсимаба и адалимумаба на рынке доступны наборы для определения их сывороточных уровней и антител к препаратам. У больных, у которых ранее отмечался ответ на анти-ФНО-терапию, но затем образовались антитела к препарату, а сам препарат не обнаруживается в сыворотке, разумно назначить другой анти-ФНО-препарат. В последнее время тактика лечения меняется: мы стараемся контролировать не только симптомы заболевания, но и эндоскопическую активность, чтобы предотвратить обострения и развитие толстокишечной дисплазии, однако четкая схема такого наблюдения пока не разработана. В то же время заслуженным вниманием пользуется применение фекального кальпротектина для неинвазивного мониторинга активности заболевания.

Ведолизумаб, ингибитор α₄β₇-интегрина, эффективен для индукции и поддержания ремиссии при среднетяжелом и тяжелом активном ЯК, вне зависимости от того, получал ли пациент ранее анти-ФНО-препараты. Имеющиеся данные свидетельствуют о его высокой безопасности, низкой иммуногенности и большой частоте устойчивого ответа.

Пациентам с фульминантным ЯК или пациентам с тяжелым ЯК и непереносимостью/неэффективностью индукции ремиссии с помощью максимальных доз пероральных стероидов, пероральных и местных аминосалицилатов и анти-ФНО-препаратов требуются госпитализация и проведение внутривенной гормональной терапии. Если ремиссия не достигается за 3 дня внутривенного лечения стероидами, возрастает вероятность, что дальнейшее их применение окажется неэффективным. В такой ситуации следует рассмотреть возможность назначения дополнительной терапии инфликсимабом или ингибиторами кальциневрина.

«Терапия спасения» для индукции ремиссии с помощью ингибиторов кальциневрина (такролимуса или циклоспорина) позволяет избежать колэктомии у 82% больных с тяжелым гормонорезистентным колитом. После достижения ремиссии пациентам продолжают поддерживающую терапию тиопуринами или анти-ФНО-препаратами. Во время перехода с одного иммуносупрессора на другой требуется тщательно кон тролировать возможные инфекционные осложнения. Недавно нами было описано использование ингибиторов кальциневри на для индукции ремиссии с последующей поддерживающем терапией ведолизумабом. В течение 10 лет от постановки диагноза ЯК колэктомия выполняется в общей сложности 10-17% больных, а среди больных, госпитализированных по поводу тяжелого ЯК, срочная колэктомия оказывается необходима в 27% случаев. «Золотым стандартом» хирургии является многоэтапное хирургическое лечение с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (ИАРА) аппаратным или ручным способом.