Тромботические заболевания: причины, лечение
У здоровых людей гомеостатическое равновесие находится между прокоагулянтными (свертывание), антикоагулянтными и фибринолитическими силами.
Многочисленные генетические, приобретенные и внешние факторы могут сдвинуть равновесие в сторону коагуляции, приводящей к патологическому образованию тромбов в венах, артериях или камерах сердца. Тромбы могут блокировать приток крови в месте образования или отсоединяться и эмболизировать, блокируя отдаленные кровеносные сосуды (например, легочная эмболия, эмболический инсульт).
Причины
| Условия | Комментарии |
|---|---|
| Антифосфолипидные антитела | ____ |
| Атеросклероз | Повышает риск возникновения артериальных тромбов Повышенный риск у пациентов с предшествующим стенозом Когда происходит разрыв атеросклеротических бляшек, они высвобождают тканевой фактор в кровь, активируют свертывание, инициируют локальные адгезии и агрегации тромбоцитов и вызывают тромбоз |
| Рак (промиелоцитарный лейкоз, опухоли легких, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка и ободочной кишки) | Может активировать процесс свертывания путем секреции фактора Х-активирующей протеазы; выпуская тканевой фактор на открытые поверхности мембраны или используя оба способа |
| Гепарин-индуцированная тромбоцитопения | Связана с агрегацией тромбоцитов и повышенным риском возникновения тромбоза |
| Гипергомоцистенемия | Возможная причина связана с дефицитом фолиевой кислоты, витаминов В(2 или В6 |
| Тяжелая инфекция (например, сепсис) | Увеличивает риск венозного тромбоза Увеличивает экспрессию тканевого фактора моноцитами и макрофагами |
| Оральные контрацептивы, содержащие эстраген | Низкий риск при низкой дозе употребления препаратов Чаще развивается у пациентов, которые имеют генетическую предрасположенность венозной тромбоэмболии |
| Застой |
Вследствие хирургической, ортопедической или паралитической иммобилизации, сердечной недостаточности, беременности или ожирения |
| Повреждения ткани | Вследствие травмы или операции |
Диагностика
Диагностика представлена в разделе пособия, в соответствии с местом образования тромба.
Предрасполагающие факторы. Во внимание всегда должны быть приняты предрасполагающие факторы. В некоторых случаях они являются клинически очевидными (например, недавние операции или травмы, продленная иммобилизация, рак, генерализированный атеросклероз). При отсутствии ярко выраженных предрасположенностей дальнейшее обследование больных должно быть связано:
- со случаями возникновения венозных тромбозов в семье;
- более чем с 1 перенесенным венозным тромбозом;
- с венозным или артериальным тромбозом в возрасте до 50 лет;
- с необычными местами возникновения венозного тромбоза (например, кавернозный синус, брыжеечные вены).
У половины больных с внезапно возникшим глубоким венозным тромбозом имеется генетическая предрасположенность.
Тестирование на наследственную предрасположенность включает измерения количества активности природных молекул антикоагулянта в плазме и тесты на специфические дефекты гена. Тестирование начинается с группы скрининго-вых тестов, а затем (если понадобится) продолжается при помощи специального анализа.
Лечение
Лечение собрано в разделе пособия, в соответствии с местом образования тромба.
Резистентность фактора V к активированному протеину C
АПС (в комплексе с протеином S) ослабляет факторы Va и Villa, препятствуя таким образом коагуляции. Любая из нескольких мутаций фактора V делает его резистентным к инактивации АПС, увеличивая склонность к тромбообразованию. Наиболее распространенным из этих мутаций является фактор V Лейдена. Гомозиготные мутации повышают риск тромбоза больше, чем гетерозиготные.
Фактор V Лейдена, как генный дефект в европейской популяции, присутствует примерно у 5%, он редко возникает в азиатских или африканских популяциях. Данный фактор присутствует у 20- 60% больных со спонтанным венозным тромбозом.
Диагноз основывается на функциональном анализе коагуляции плазмы (неудача при попытке получить увеличенное АЧТВ в присутствии веном-активированного протеина С в плазме пациента) и молекулярном анализе гена фактора V.
Лечение, в случае необходимости, включает антикоагуляцию с гепарином с последующим использованием варфарина.
Дефицит протеина C
Протеин С представляет собой белок, зависимый от витамина К, как и факторы свертывания крови VII, IX и X, протромбин и протеины S и Z. Поскольку АПС ослабляет факторы Va и Villa, то АПС является естественным антикоагулянтом плазмы. Снижение протеина С вследствие генетических или приобретенных причин способствует венозному тромбозу. Гетерозиготный дефицит протеина С в плазме поражает от 0,2 до 0,5%; примерно 75% людей с этим нарушением страдают от венозной тромбоэмболии. Гомозиготный или двусторонний гетерозиготный дефицит вызывает молниеносную неонатальную пурпуру, т.е. тяжелое неонатальное диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Приобретенные ухудшения у больных с заболеваниями печени или ДВС возникают во время химиотерапии или во время терапии варфарином.
Диагноз основан на антигенных и функциональных анализах плазмы.
Больные с симптоматическим тромбозом нуждаются в антикоагуляции гепарином или низкомолекулярным гепарином, а затем варфарином.
Дефицит протеина S
Гетерозиготная недостаточность протеина S в плазме способствует венозному тромбозу и похожа на нехватку протеина С по генетической передаче, распространенности, лабораторным исследованиям,лечению и мерам предосторожности. Гомозиготная недостаточность протеина S может привести к возникновению молниеносной пурпуры у новорожденных, которая клинически не отличается от вызванной гомозиготной недостаточностью протеина С.
Диагноз ставится на основании антигенных анализов общего или свободного протеина S в плазме.
Дефицит протеина Z
Протеин Z является еще одним витамин К-зависимым белком и действует как кофактор для подавления коагуляции путем образования комплекса с протеином плазмы, Z-зависимым ингибитором протеазы (ZИП). Комплекс инактивирует факторы Ха, XI, IX на поверхности фосфолипидов. Последствия нехватки протеина Z или ZИП при патофизиологии тромбоза и потере плода не прояснены, однако дефект может увеличить вероятность возникновения тромбоза, если у пациента также наблюдается другое врожденное нарушение коагуляции (например, фактор V Лейдена). Количество протеина Z и ZПИ определяется в научно-исследовательских лабораториях путем электрофореза плазмы и иммуноблоттинга. Пока не известно, является ли эффективной антикоагулянтная терапия или профилактика при дефиците протеина Z или ZПИ
Дефицит антитромбина
Распространенность гетерозиготного дефицита антитромбина плазмы составляет приблизительно от 0,2 до 0,4%; около половины из них страдают от развития венозного тромбоза. Гомозиготный дефицит, как правило, является смертельным для плода в период внутриутробного развития. Приобретенный дефицит возникает у пациентов с ДВС, болезнями печени или нефротическим синдромом и во время гепариновой терапии или терапии L-аспарагиназой.
Лабораторные исследования включают определение количества ингибированного плазмой тромбина в присутствии гепарина.
Пероральный варфарин используется для профилактики венозной тромбоэмболии.
Генная мутация протромбина 20210
Мутация протромбина 20210 вызывает повышение уровня плазменного протромбина и увеличение риска венозной тромбоэмболии. Лечение, если это необходимо, включает антикоагуляцию с гепарином с последующим применением варфарина.
Синдром антифосфолипидных антител
Синдром антифосфолипидных антител включает тромбоз и (при беременности) гибель плода, связанную с различными аутоиммунными антителами, направленными против одного или более фосфолипид-связывающих протеинов (например, β2-гликопротеин I, протромбин, аннексии). Эти протеины обычно связываются с фосфолипидными компонентами мембраны и защищают их от чрезмерной активации коагуляции. Аутоантитела смещают защитные протеины и, таким образом, производят прокоагулянтную поверхность эндотелиальных клеток и вызывают артериальные или венозные тромбозы. В искусственных условиях результаты тестов на свертываемость могут парадоксальным образом быть пролонгированы, т.к. антипротеин/фосфолипидные антитела мешают скоплению коагуляционных факторов и активации на фосфолипидных компонентах, добавленных к плазме, чтобы начать испытания. Волчаночный антикоагулянт является антифосфолипидным аутоантителом, которое связывается с протеин-фосфолипидным комплексом. Изначально он был выявлен у больных СКВ, но эти пациенты в настоящее время составляют меньшинство пациентов с аутоантителами.
Волчаночный антикоагулянт подозревают, если АЧТВ увеличено и не приходит в норму сразу после смешивания в соотношении 1:1 с нормальной плазмой, но корректируется при добавлении избыточного количества фосфолипидов (сделанных гематологической лабораторией). Антифосфолипидные антитела в плазме пациента измеряют с помощью иммуноанализа IgG и IgM антител, которые связываются с фосфолипидами β2-гликопротеин I комплексом на микротитрационных планшетах.
Для профилактики и лечения применяются гепарин, варфарин и аспирин.
Гипергомоцистеинемия
Гипергомоцистеинемия может способствовать развитию артериальных тромбозов и венозной тромбоэмболии, возможно, вследствие повреждения эндотелиальных клеток сосудов. Уровень гомоцистеина в плазме повышен более чем в 10 раз при гомозиготном дефиците цистатионин β-синтазы. Более мягкие повышения возникают при гетерозиготном дефиците и других нарушениях метаболизма фолатов, включая дефицит метилтетрагидрофолатадегидрогеназы.
Диагноз устанавливается путем измерения уровней гомоцистеина в плазме.
Уровень гомоцистеина в плазме можно нормализовать при употреблении пищевых добавок с фолиевой кислотой, витамином В12 или витамином В6 (пиридоксин) отдельно или в комбинации. Однако пока не доказано, что эта терапия снижает риск артериального или венозного тромбоза.