Противогрибковые препараты для приема внутрь: лечение, препараты

Амфотерицин В - эффективный, но относительно токсичный препарат, долго был основой противогрибковой терапии при инвазивном и тяжелом микозе. Однако более новые мощные и менее токсичные триазолы и эхинокандины теперь часто рекомендуются как препараты первого ряда против многих инвазивных грибковых инфекций. Эти препараты заметно изменили подход к противогрибковой терапии, иногда даже позволяя пероральное лечение хронического микоза.

Амфотерицин В

Амфотерицин В был основой противогрибковой терапии при инвазивном и тяжелом микозе, но другие противогрибковые препараты (например, вориконазол, позаконазол, экхинокандины) теперь считают препаратами первого ряда при многих из этих инфекций.

При хроническом микозе стандартный амфотерицин В обычно назначают с >0,3 мг/кг, увеличивают по переносимости до желаемой дозы; в первый день многие пациенты переносят необходимую дозу. Если пациенты переносят необходимую дозу, такую же дозу можно дать дважды при более удобном дополнительном дневном графике. Расширенные курсы лечения могут быть еще реже.

При остром, опасном для жизни микозе амфотерицин В начинают с 0,6-1,0 мг/кг. При определенных быстро прогрессирующих оппортунистических микозах (например, инвазивный аспергиллез), ежедневные дозы, достигающие 1,5 мг/кг, обычно делятся на 2 или 3 вливания.

При хроническом менингите можно использовать интратекальные инъекции амфотерицина В, но теперь это редко необходимо, потому что мощные триазолы (например, вориконазол, позаконазол) являются эффективной альтернативой. Назначение обычно через прямую интрацистернальную инъекцию или через подкожный резервуар типа Оммайя, связанный с внутрижелудочковым катетером. Головная боль, тошнота и рвота могут появиться, но дополнительно дексаметазон к каждой интратекальной инъекции может уменьшить эти эффекты. Амфотерицин В можно также давать как поясничные интратекальные инъекции. Во время инъекции >10 мл ЦСЖ забирают в шприц, содержащий амфотерицин В, растворенный в 5%-м D/W к 0,2 мг/ мл. Дозы затем вводят через 2 мин или больше. Дозы постепенно увеличиваются по мере переносимости, достигая максимума.

Составы. Существуют две лекарственные формы амфотерицина:

• стандартная (деоксихолат),
• липидные.

Стандартный состав, коллоидный амфотерицин В дезоксихолат, должен всегда даваться в 5%-ном растворе декстрозы, потому что соли могут преципитировать препарат. Его обычно дают в течение 2-3 ч, хотя более быстрые вливания через 20-60 мин можно использовать у отдельных пациентов. Однако более быстрые вливания обычно имеют нежелательные явления. Многие пациенты ощущают озноб, лихорадку, тошноту, рвоту, анорексию, головную боль и иногда гипотонию во время и в течение нескольких часов после вливания. Амфотерицин В может также вызвать химический тромбофлебит при введении через периферийные вены. Предварительное лечение ацетаминофеном или нестероидными противовоспалительными препаратами часто используется; если эти препараты неэффективны, гидрокортизон 25-50 мг или дифенгидрамин 25 мг добавляют к вливанию или дают как отдельный внутривенный болюс. Часто на фоне гидрокортизона доза может быть постепенно уменьшена и сведена на нет во время расширенной терапии.Тяжелые ознобы и мышечная ригидность могут быть уменьшены или предотвращены мепердином 50-75 мг внутривенно.

Некоторые липидные препараты уменьшают токсичность амфотерицина В (особенно нефропатию и связанные с вливанием симптомы). Три препарата доступны:

• Амфотерицин В липидный комплекс.
• Липосомный амфотерицин В.
• Амфотерицин В холестерил сульфат.

Первые 2 липидных состава предпочтительны в сравнении с обычным амфотерицином В, потому что они вызывают меньше связанных с инфузиями симптомов и меньше нефропатии. Амфотерицин В холестерил сульфат не обеспечивает преимуществ по сравнению с обычным амфотерицином В.

Побочные действия. Основные побочные воздействия следующие

• нефропатия (наиболее распространенное),
• супрессия костного мозга.

Нарушения почек - главный токсический риск терапии амфотерицином В. Креатинин сыворотки и остаточный азот должны проверяться перед лечением и регулярно во время лечения: несколько раз в неделю на первых 2-3 нед, потом 1-4 раза в месяц по клиническим показаниям. Амфотерицин В уникален среди неф-ротоксичных антибактериальных препаратов, потому что он не выводится через почки и не накапливается по мере ухудшения почечной недостаточности. Однако дозировки должны быть понижены, если креатинин сыворотки повышается до >3,0-3,5 мг/дл (>265-309 ммоль/л) или остаточный азот повышается до >50 мг/дл (>18 ммоль в мочевине/л). Острая нефропатия может быть уменьшена активной внутривенной гидратацией физраствором перед вливанием амфотерицина В; по крайней мере 1 л нормального физраствора нужно дать перед вливанием амфотерицина. Легкие - умеренной тяжести отклонения почечной функции, вызванные амфотерицином В, обычно постепенно проходят после того, как терапия закончена. Непоправимые нарушения наблюдаются прежде всего при пролонгации терапии; после >4-граммовой суммарной дозы приблизительно у 75% пациентов наблюдается постоянная почечная недостаточность.

Амфотерицин В также часто подавляет функцию костного мозга, что проявляется прежде всего анемией. Гепатопатия или другие неблагоприятные воздействия на печень нехарактерны.

Противогрибковые азолы

Азолы блокируют синтез эргостерола, важного компонента грибковой клеточной мембраны. Их можно давать перорально для лечения хронического микоза. Первый такой пероральный препарат, кетоконазол, был в значительной степени вытеснен более эффективными, менее токсичными производными триазола. Лекарственные взаимодействия характерны для всех азолов, но менее вероятны для флуконазола.

Флуконазол. Этот растворимый в воде препарат всасывается почти полностью после перорального приема. Он выводится практически неизмененным с мочой и имеет период полураспада >24 ч, что позволяет применять одноразовые ежедневные дозы. У него высокая проницаемость в ЦСЖ (>70% уровня сыворотки), и это особенно полезно при лечении криптококкового менингита и кокцидиоидоменингита. Это также один из препаратов первого ряда для лечения кандидемии у нейтропенических пациентов. Дозы колеблются до высоких у тяжелобольных пациентов и пациентов, зараженных Candida glabrata или другим представителем вида Candida (не С. albicans)', дают ежедневные дозы >1000 мг без заметных токсических эффектов.

Побочные действия, которые обычно фиксируются, - дискомфорт со стороны ЖКТ и сыпь на коже. Более серьезные токсические проявления нехарактерны. Однако встречаются изредка некроз печени, синдром Стивенса - Джонсона, анафилаксия, облысение, а при приеме в первом триместре беременности - врожденные аномалии плода.

Взаимодействия лекарств менее характерны для флуконазола, чем для других азолов. Флуконазол иногда способствует повышению в сыворотке уровня циклоспорина, рифабутина, фенитоина, такролимуса, пероральных антикоагулянтов типа варфарина, сульфонилурейных препаратов (например, тольбутомид) и зидовудина. Рифампин может понизить уровень флуконазола в крови.

Итраконазол. Этот препарат стал стандартным для лечения лимфокожного споротрихоза, а также гистоплазмоза, бластомикоза и паракокцидиоидомикоза легкой формы - умеренной тяжести. Он также эффективен при легкой форме инвазивного аспергиллеза, при некоторых случаях кокцидиоидомикоза и определенных типах хромобластомикоза. Итраконазол может с успехом применяться при некоторых типах грибкового менингита, но это не препарат выбора. Из-за его высокой жирорастворимое и связывания белками, уровень препарата в крови может быть низким, но уровни в ткани -обычно высокие. Уровень препарата незначителен в моче и ЦСЖ. Использование итракона-зола, вероятно, уменьшится по мере внедрения позаконазола и вориконазола.

Побочные действия при дозах до 400 мг в день обычно представляют собой симптоматику со стороны ЖКТ. Некоторые мужчины отмечали дисфункцию эрекции, а более высокие дозы могут вызвать гипокалиемию, гипертонию и отеки. Другие отрицательные воздействия, о которых сообщают - это аллергическая сыпь, гепатит и галлюцинации.

Лекарственные взаимодействия и взаимодействия с пищей может быть существенным. Кислые напитки (например, кола, кислые фруктовые соки) или еда улучшают всасывание в ЖКТ. Однако абсорбция может быть снижена, если итраконазол принимают параллельно с назначенными или безрецептурными препаратами, которые понижают желудочную кислотность. Несколько препаратов, включая рифампин, рифабутин, диданозин, фенитоин и карбамазепин, могут уменьшить уровень итраконазола в сыворотке. Итраконазол также подавляет метаболическую деградацию других препаратов, поднимая уровни в крови с потенциально серьезными последствиями. Тяжелые, часто даже смертельные сердечные аритмии могут проявляться, если итраконазол используется с цисапридом (недоступен в США) или некоторыми антигистаминами (например, терфенадин, астемизол, возможно, лоратадин). Острый некроз скелетных мышц связывают с вызванными итраконазолом повышениями уровней в крови циклоспорина или статинов. Уровни в крови дигоксина, такролимуса, пероральных антикоагулянтов или сульфаниламидных препаратов могут увеличиться, когда эти лекарства используются совместно с итраконазолом.

Позаконазол. Триазол позаконазол является пероральной суспензией; этот препарат недоступен в таблетках или внутривенной форме. Препарат является очень активным против дрожжевых и плесневых грибов и эффективно лечит различные оппортунистические инфекции, вызванные плесневыми грибами, такими как например, вид Cladophialophora. Позаконазол также оценивается как профилактическое средство для пациентов с нейтропенией у больных с различными онкологическими процессами.

Отрицательные воздействия при позаконазоле, как и при других триазолах, включают удлинение интервала QТ и взаимодействие с многими препаратами, включая рифампин, статины, различные иммуносупрессоры и барбитураты.

Вориконазол. Этот триазол широкого спектра может использоваться в качестве терапии первой линии при тяжелых инфекциях, вызванных Aspergillus; большинство клиницистов-микологов считают его препаратом выбора при лечении инфекций, вызванных Aspergillus у иммунокомпетентных людей и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Вориконазол может также применяться при инфекциях, обусловленных Scedosporium apiospermum и Fusarium. В дополнение к этому препарат эффективен при кандидозном эзофагите и других кандидозных инфекциях; он воздействует против более широкого спектра вида Candida, по сравнению с флуконазолом.

Побочные действия, которые нужно проверять, включают гепатотоксичность, нарушения зрения, галлюцинации и дерматологические реакции. Этот препарат может привести к удлинению QТ-интервала. Кроме того, описаны многочисленные взаимодействия препарата с иммуносупрессорами, используемыми после трансплантации органа.

Эхинокандины

Эхинокандины - растворимые в воде липопептиды, которые подавляют синтез глюкана. Их механизм воздействия уникален среди противогрибковых препаратов; эхинокандины направлены на клеточную стенку гриба, что дает им преимущество, потому что у них нет перекрестной резистентности с другими препаратами. Эхинокандины, доступные в США, это - анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин. Существует мало доказательств для того, чтобы предположить, какой из них лучше, но анидулафунгин взаимодействует с меньшим количеством препаратов, по сравнению с другими двумя.

Эти препараты можно использовать, чтобы лечить различные формы кандидоза, аспергиллеза и другие микозы.

Флуцитозин

Флуцитозин, аналог нуклеиновой кислоты, растворяется в воде и хорошо поглощается после перорального приема. Существующая ранее или появляющаяся резистентность распространена, таким образом, препарат почти всегда используется с другим противогрибковым средством, обычно амфотерицином В. Флуцитозин плюс амфотерицин В используется прежде всего, чтобы лечить криптококкоз, но также эффективен при диссеминированном кандидозе и других инфекциях, вызываемых дрожжевыми грибами, а также при тяжелом инвазивном аспергиллезе. Флуцитозин плюс противогрибковые азолы могут быть использованы при лечении криптококкоза и некоторых других микозов.

Обычная доза приводит к высоким уровням препарата в сыворотке, моче и ЦСЖ. Главные отрицательные воздействия - подавление костного мозга, гепатотоксичность и энтероколит; степень подавления костного мозга пропорциональна уровням сыворотки. Поскольку флуцитозин выводится прежде всего почками, повышение уровня в крови отмечается, если нефротоксичность развивается во время параллельного использования с амфотерицином В, особенно когда амфотерицин В применяется в дозах >0,4 мг/кг/день. Уровни флуцитозина в сыворотке должны быть проверены, и дозировка должна быть подобрана, чтобы держать уровни между40 и 90 мг/мл. Биохимический анализ крови и анализы функции печени и почек должны проводиться дважды в неделю. Если информация по уровням в крови недоступна, терапия начинается с 25 мг/кг 4 раза в день, и дозировка уменьшается, если ухудшается почечная функция.