Гипогонадизм у мужчин: лечение, диагностика, симптомы, причины, признаки

К нему могут приводить заболевания яичек (первичный гипогонадизм) или нарушение гипоталамо-гипофизарной оси регуляции секреции половых гормонов (вторичный гипогонадизм). Обе формы могут быть врожденными или приобретенными вследствие старения, различных заболеваний, приема лекарственных препаратов или воздействия иных факторов. Кроме того, некоторые врожденные формы дефицита определенных ферментов обуславливают различные степени рефрактерное органов-мишеней к действию андрогенов. Диагноз подтверждается исследованием уровня гормонов в крови.

Причины гипогонадизма у мужчин

Распространенность различных форм гипогонадизма определяется этиологией заболевания. Врожденные формы являются следствием хромосомных и генетических дефектов, приобретенные — травмы, инфекции или опухоли.

Наиболее частой причиной гипогонадизма как у мужчин, так и у женщин считают хромосомные аномалии, при которых нарушена закладка гонад. Синдром Клайнфелтера (дополнительная Х-хромосома) может быть диагностирован у 1 из 600 новорожденных мальчиков. Формы гипергонадотропного гипогонадизма, обусловленные дефектами ферментов стероидогенеза или резистентностью к гонадотропным гормонам, встречаются крайне редко.

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм является следствием нарушения формирования гонадотропин-продуцирующих клеток гипофиза.

Токсические эффекты ряда препаратов (химиотерапия при онкологических заболеваниях), лучевая терапия также могут оказывать влияние на герминативные клетки и гипофизарные структуры с последующим развитием гипогонадизма.

Когда при первичном гипогонадизме страдает секреция тестостерона, уровень тестостерона становится недостаточным для подавления выработки ФСГ и ЛГ, поэтому уровни ФСГи ЛГ поднимаются.

При вторичном гипогонадизме наблюдается недостаточность секреции достаточного количества ФСГ и ЛГ гипоталамусом (или гипофизом). Острые системные заболевания способны привести к временному вторичному гипогонадизму. Некоторые синдромы гипогонадизма имеют как первичные, так и вторичные причины, смешанный гипогонадизм представляет список некоторых наиболее частых причин гипогонадизма по категориям.

Некоторые синдромы гипогонадизма (например, крипторхизм, некоторые системные заболевания) влияют на сперматогенез в большей степени, чем уровень тестостерона.

Причины гипогонадизма у мужчин

Идиопатический гипогонадизм:

• синдром Каллмана;
• мутации генов рецептора ГнРГ или GPR54;
• идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм;
• фертильный евнухоидный синдром;
• врождённая гипоплазия надпочечников (мутация гена DAX-1);
• мутация хромосомного гена 15q11-13;
• синдром Лоренса-Муна-Бидля

Функциональный гипогонадизм:

• физические упражнения чрезмерной интенсивности;
• выраженное изменение массы тела;
• анаболические стероиды;
• стресс — физический/психологический;
• системные болезни;
• медикаментозные препараты

Органический гипогонадизм:

• опухоли, например аденома гипофиза, краниофарингиома, герминома;
• инфильтративные болезни, такие, как саркоидоз, гемохроматоз;
• травма головы;
• радиотерапия;
• хирургическое вмешательство в области гипофиза или гипоталамуса

Симптомы и признаки гипогонадизма у мужчин

Возраст, в котором появляется дефицит тестостерона обуславливает клиническую картину врожденного гипогонадизма, или гипогонадизма, манифестировавшего в детстве или взрослом возрасте. Врожденный гипогонадизм может появляться в 1-м, 2-м или 3-м триместре беременности.

Появление гипогонадизма в первом триместре приводит к неправильной половой дифференциации по мужскому типу. Частичный дефицит тестостерона приводит к развитию аномальных вариантов строения гениталий, варьирующих от гермафродитных половых органов до гипоспадии. Появление дефицита тестостерона во 2-м или 3-м триместре ведет к формированию микропениса и крипторхизму.

Возникающий в детском возрасте дефицит тестостерона имеет несколько последствий и обычно не диагностируется до выявления задержки пубертата. Во взрослом возрасте такие больные имеют слабое развитие мышечной массы, высокий голос, маленькую мошонку, маленький половой член и яички, скудные волосы в области лобка. Возможно развитие гинекомастии и евнухоидного типа телосложения (размах рук на 5 см превышает рост и расстояние от лобка до стоп превышает расстояние от головы до лобка более чем на 5 см) вследствие позднего закрытия эпифизов и продолжения роста длинных трубчатых костей.

Манифестирующий во взрослом возрасте недостаток тестостерона имеет различные проявления в зависимости от степени и продолжительности наличия дефицита. Сниженное либидо, эректильная дисфункция, уменьшение умственных способностей, таких как визуально-пространственное мышление, нарушение сна, вазомоторная нестабильность (при остро возникшем, тяжелом гипогонадизме), аффективные расстройства, такие как депресии и приступы гнева, являются частыми проявлениями гипогонадизма.

Дефицит тестостерона может увеличивать риск ишемической болезни сердца.

Динамика ростовых параметров у таких детей с раннего возраста идет с отставанием. В период, предшествующий пубертату, скорость роста может снижаться до 3-4 см в год. При этом костный возраст по данным рентгенограммы лучезапястных суставов отстает от паспортного и соответствует ростовым параметрам ребенка. Показатели базальной секреции гонадотропинов и половых гормонов соответствуют допубертатным значениям. Однако при стимуляции гонадолиберинами секреция гонадотропинов указывает на активацию, соответствующую началу пубертата.

Задержка полового развития на фоне хронических заболеваний также сопровождается задержкой роста. Как правило, это заболевания с длительной хронической гипоксией или интоксикацией. Также болезни с недостаточным количеством питательных веществ, поступающих в организм. Нарушения полового развития наблюдаются как при значительном дефиците массы тела, так и при ожирении.

Диагностика гипогонадизма у мужчин

Врожденный или появившийся в детстве дефицит тестостерона часто удается заподозрить из-за аномалий развития или задержки пубертата. Позднее появление гипогонадизма следует предполагать на основании наличия симптомов и признаков, но оно может легко остаться незамеченным, потому что эти проявления являются нечувствительными и неспецифичными для диагностики заболевания. Синдром Клайнфельтера должен быть включен в круг диагностического поиска у юношей с задержкой пубертата. Гипогонадизм требует лабораторного подтверждения.

Диагностика первичного и вторичного гипогонадизма. Увеличение уровня ФСГ и ЛГ является более чувствительным для диагностики первичного гипогонадизма, чем уменьшение уровня тестостерона. Определение уровня ФСГ и ЛГ также позволяет оценить первичную или вторичную природу гипогонадизма; высокий уровень гонадотропинов даже при слегка сниженном уровне тестостерона указывает на первичный гипогонадизм, в то время как низкие или сниженные по сравнению с ожидаемыми при данном уровне тестостерона значения говорят о вторичном гипогонадизме. Увеличение сывороточного уровня ФСГ при нормальном сывороточном уровне тестостерона и ЛГ часто встречается, когда нарушен сперматогенез, но секреция тестостерона сохранна. Причина гипогонадизма обычно становится очевидной клинически. При первичном гипогонадизме дальнейшая лабораторная диагностика не требуется, хотя некоторые клиницисты производят исследования кариотипа для окончательной постановки диагноза синдрома Клайнфельтера.

Общий (либо подсчитанный свободный и слабо связанный) сывыроточный уровень тестостерона, сывороточные уровни ФСГ и ЛГ измеряют в одном образце крови. Изначальный скрининг уровня тестостерона может быть произведен в любое время суток, но повторное исследование уровня тестостерона следует производить в утреннее время с целью верификации гипогонадизма. Вследствие увеличения концентрации ГСПГ с возрастом, общий уровень тестостерона является менее чувствительным диагностическим критерием гипогонадизма в возрасте после 50 лет.Хотя сывороточный уровень свободного тестостерона более точно отражает функциональный уровень тестостерона, его измерение требует равновесного диализа, который технически сложен и не везде доступен. Некоторые коммерчески доступные диагностические наборы, включая аналоговый набор для измерения уровня свободного тестостерона, претендуют на способность определения концентрации свободного тестостерона, но результаты такого измерения часто неточные, особенно при ожирении и гипотиреозе, когда происходит изменение концентрации ГСПГ. Уровень свободного тестостерона может быть подсчитан на основании значений уровня ГСПГ, альбумина и общего тестостерона: такие калькуляторы доступны онлайн. Вследствие пульсового характера секреции ФСГ и ЛГ, уровень гонадотропинов часто измеряют путем смешения 3 образцов крови, полученных с интервалом в 20 мин., но такой метод измерения редко добавляет клинически важные сведения к информации, получаемой при однократном заборе крови.

Оценка спермограммы может быть важной и должна производиться у мужчин, которым необходимо лечение от бесплодия. У подростков и взрослых мужчин образец спермы, получаемый путем мастурбации после 2 дней полового воздержания, представляет собой отличный показатель функционального состояния семенных канальцев.

Диагностика вторичного гипогонадизма. Так как любое системное заболевание может приводить к временному снижению уровня тестостерона, ФСГ и ЛГ, вторичный гипогонадизм должен быть подтвержден путем повторного измерения уровней этих гормонов с интервалом как минимум в 4 нед. после разрешения системного заболевания. Если в ответ на внутривенное введение ГнРГ уровень ФСГ и ЛГ увеличивается, считают, что имеет место конституциональная задержка пубертата. Если же уровни не увеличиваются, вероятно наличие истинного гипогонадизма.

Для определения причины верифицированного вторичного гипогонадизма в лабораторные исследования необходимо включать измерение сывороточного уровня пролактина и насыщения трансферрина железом (скрининг на гемохроматоз). С целью исключения макроаденомы или другого образования гипофиза у мужчин в возрасте менее 60 лет и в связи с отсутствием иных причин гипогонадизма производится визуализация зоны турецкого седла при помощи МРТ или КТ; то же самое делают у пациентов с очень низким уровнем общего тестостерона (менее 200 нг/дл), повышенным уровнем пролактина или симптомами, характерными для опухоли гипофиза. Также, если присутствуют симптомы или признаки синдрома Кушинга, выполняют суточный сбор мочи для определения концетрации кортизола или дексаметазоновую пробу. Если по данным этих исследований не выявляется никаких патологических изменений, ставится диагноз идиопатического вторичного гипогонадизма.

Дифференциальная диагностика

Диагностика гипогонадизма в отсутствие симптомов задержки полового развития, а следовательно в допубертатном возрасте, не проводится. Исключение составляют такие симптомы, как микропенис и крипторхизм у мальчиков. Данные аномалии наружных гениталий требуют динамического наблюдения и исследование функции гонад в возрасте пубертата.

Подозрение на гипогонадизм может возникнуть у детей до наступления пубертата в случае маленького объема яичек, крипторхизма, микропениса. В этом случае показано кариотипирование (высока частота синдрома Клайнфелтера).

В некоторых случаях до появления первых признаков физиологического пубертата появляется аксиллярное и лобковое оволосение. Эти симптомы являются следствием увеличения продукции андрогенов корой надпочечников и не могут служить признаками начала пубертата. Чаще появление признаков андрогенизации совпадает с клиническими симптомами начала полового развития.

Показанием к гормональному обследованию является задержка полового развития после 13 лет у девочек и после 14 лет у мальчиков при отсутствии подозрения на хромосомную патологию или органические повреждения гонад.

До этого возраста исследование базальных показателей половых стероидов и гонадотропинов не является информативным. Период пубертата у детей протекает весьма индивидуально. Необоснованное исследование гормональных показателей может трактоваться неправильно, приводить к дополнительному обследованию. Особенно следует помнить о том, что секреция Л Г и ФСГ имеет пульсирующий характер (каждые 60-90 мин), поэтому однократное определение концентраций этих гормонов не отражает функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Показатели базальной секреции гормонов системы имеют возрастные особенности.

Лечение гипогонадизма у мужчин

• Терапия тестостероном.
• Заместительная терапия гонадотропинами для восстановления фертильности вследствие вторичного гипогонадизма.

Лечение направлено на обеспечение адекватного возмещения дефицита андрогенов удобным и безопасным способом. Хотя у больных с первичным гипогонадизмом при любом методе гормональной терапии фертильность не восстановится, пациенты со вторичным гипогонадизмом часто становятся фертильными при терапии гонадотропинами. Препараты тестостерона, обсуждаемые в настоящем материале, включают средства, доступные на рынке США. В других странах могут быть представлены и другие препараты.

Терапия тестостероном. У юношей, у которых не наблюдается признаков полового созревания в 15 лет, назначают препараты тестостерона энантата длительного действия. Небольшие дозы приводят к некоторой вирилизации, но не ограничивают рост эпифизов костей. Другим подросткам с недостатком тестостерона назначают длительно действующие формы энантата или ципионата тестостерона в дозе, которая постепенно увеличивается в течение 18-24 мес с 50 до 100 и затем до 200 мг в/м 1 раз в 1-2 нед. Также могут использоваться транвдермальные гели, хотя они более дорогостоящие, могут вызывать передачу препарата половому партнеру при сексуальном контакте; кроме того, их сложнее точно дозировать. Имеет смысл переводить других подростков на применение 1% геля тестостерона во взрослых дозировках, когда их внутримышечные дозировки достигают эквивалента.

Лечение предотвращает или ослабляет выраженность таких проявлений, как остеопения, потеря мышечной массы, вазомоторная нестабильность, потеря либидо и иногда эректильная дисфункция. Хотя влияние тестостерона на заболевания коронарных артерий до конца не ясно, заместительная терапия тестостороном может улучшать коронарный кротовоток и снижать риск ишемической болезни сердца. Варианты заместительной терапии включают 1% гель тестостерона, инъекции тестостерона энантата или ципионата, пластырь с тестостероном, устанавливаемый на слизистую оболочку щеки (30 мг дважды в день) или трасдермально. При использовании геля тестостерон достигает более адекватной физиологической концентрации гормона в крови, однако внутримышечные инъекции и пластыри иногда используют из-за их более доступной цены.

Побочные эффекты тестостерона - эритроцитоз, акне, гинекомастию и очень редко увеличение или отек предстательной железы; обструктивная симптоматика нижних мочевых путей встречается редко. Терапия может вызывать рост существующего рака простаты и теоретически может способствовать клинической манифестации латентного рака простаты. Более предпочтительно использование инъекционных или трансдермальных форм тестостерона вместо пероральных.

Каждые 6-12 мес. следует определять гематокрит. Если гематокрит достигает значения равного или больше 54%, доза тестостерона должна быть снижена на одну четверть или одну треть. Так как влияние заместительной терапии тестостероном на уровень ПСА не ясно, значительное увеличение уровня ПСА должно заставлять рассмотреть необходимость биопсии простаты у мужчин, которым по всем остальным параметрам показана диагностика и лечение рака простаты.

Лечение бесплодия, связанного с гипогонадизмом. Бесплодие, которое, помимо гипогонадизма, имеет много других возможных причин, полностью рассмотрено в другой главе. Бесплодие при первичном гипогонадизме является бесперспективным в аспекте гормональной терапии. У мужчин с первичным гипогонадизмом иногда обнаруживается небольшое количество внутрияичковых сперматозоидов, которые могут быть извлечены с использованием микрохирургических технологий и использованы для оплодотворения яйцеклетки методами вспомогательных репродуктивных технологий (например, интрацитоплазматической инъекцией).

Если вторичный гипогонадизм является следствием заболевания гипофиза, заместительная терапия гонадотропинами обычно дает эффект. Терапия начинается с назначения ЛГ После прекращения приема всех экзогенных андрогенов, возмещение дефицита ЛГ обычно начинают с назначения человеческого хорионического гонадотропина (чХГ). Доза корректируется после 3 мес терапии для достижения нормального сывороточного уровня тестостерона. Каждый месяц производят оценку спермограммы, однако улучшения ее результатов можно ожидать как минимум через 4 мес. Заместительную терапию ФСГ которая является более дорогой, начинают, если за 6-12 мес. заместительной терапии ЛГ не происходит индукции сперматогенеза. Для нее используется человеческий менопаузальный или человеческий рекомбинатный ФСГ, с изначальной дозировкой 75-150 мЕД 3 раза в нед.

Вторичный гипогонадизм вследствие поражения гипоталамуса изначально лечат путем комбинированной терапии ЛГи ФСГ,т.к. комбинированные препараты доступны; если лечение оказывается неэффективным, заместительная терапия ГнРГ (каждые 2 ч подкожно путем введения через программируемый микронасос) может оказаться более эффективной. У большинства (80-90%) мужчин наблюдается положительный ответ при данных режимах лечения.

Синдромальные формы гипогонадизма

Синдром Прадера—Вилли — заболевание, обусловленное хромосомной аномалией. Составляющими синдром клиническими нарушениями являются гипогонадизм, ожирение, мышечная гипотония, задержка роста и умственного развития. В раннем возрасте выражена мышечная гипотония, вследствие которой отмечается задержка нервно-психического развития. Типичны мелкие кисти и стопы с укороченными пальцами, микропенис, крипторхизм. В последующем развивается ожирение и, как следствие, — сердечная недостаточность. Как правило, имеет место гипогонадотропный гипогонадизм.

Синдром Клайнфелтера — наиболее частое хромосомное заболевание у мальчиков представлено аномальным кариотипом 47XXY или мозаичным вариантом 46XY/47XXY и проявляется гипергонадотропным гипогонадизмом. Клинические проявления синдрома могут быть определены лишь в возрасте пубертата. Маленькие размеры полового члена и крипторхизм отмечаются и до возраста начала полового развития. В возрасте пубертата яички увеличиваются незначительно, имеют плотную консистенцию. В половине случаев бывает гинекомастия. Низкая андрогенная активность половых желез определяет задержку костного созревания и формирование евнухоидных пропорций тела с более высоким, чем у родителей, конечным ростом. В последующие годы инволюция тестикул приводит к гипогонадизму.

В ряде случаев выявляются костные деформации в виде стигм дизэмбриогенеза: микрогнатия, гипертелоризм, клинодактилия. Чаще, чем у здоровых, развиваются злокачественные новообразования — герминативно-клеточные опухоли.