Наследственные заболевания, характерные для определенных этнических групп

Ранее уже говорилось, что в определенных этнических группах некоторые наследственные заболевания встречаются чаще:

1. у выходцев из Африки — серповидноклеточная анемия и талассемии;
2. у выходцев из Средиземноморья — талассемии;
3. у франкоязычных канадцев — болезнь Тея—Сакса;
4. у выходцев из Англии и Ирландии, из Южной Америки и из Северного Китая — дефекты нервной трубки;
5. у белых — муковисцидоз и
6. у евреев-ашкенази — болезни Тея—Сакса, Канаван, Гоше и муковисцидоз.

За исключением дефектов нервной трубки (как правило, полигенных заболеваний), все они наследуются аутосомно-рецессивно. Для каждого из них разработаны способы диагностики.

Для выявления серповидноклеточной анемии, а также α- и β-талассемий проводят общий анализ крови и электрофорез гемоглобина. При серповидноклеточной анемии с помощью электрофореза гемоглобина можно выявить продукт гена β-цепи глобина с точечной мутацией, а также другие клинически значимые варианты β-цепи глобина, в том числе гемоглобин С. В норме у взрослого гемоглобин состоит из гемоглобина А1 (примерно 98%) и гемоглобина А2 (2—3%). Талассемия приводит к микроцитарной анемии, поэтому средний эритроцитарный объем менее 80 мкм³ может указывать на носительство α- или β-талас-семии. При повышенном содержании гемоглобина А2 (более 3,5%) следует предположить β-талассемию. При нормальных результатах электрофореза гемоглобина в сочетании с микроцитозом, который не вызван дефицитом железа, следует заподозрить α-талассемию. Для подтверждения диагноза показывают наличие делеции гена а-цепи глобина молекулярно-генетическими методами.

Для диагностики других заболеваний, распространенных в определенных этнических группах, применяют биохимические или молекулярно-генетические методы. Болезнь Тея—Сакса обычно выявляют по уровню гексозаминидазы А в сыворотке (при беременности или приеме ОК требуется культура лейкоцитов). В неясных случаях проводят также анализ ДНК. У евреев-ашкенази можно проводить обследование сразу на целый ряд характерных для них наследственных заболеваний: болезней Тея—Сакса, Канаван, Гоше и муковисцидоза — обычно это делается молекулярно-генетическими методами.

Обследование на муковисцидоз

Муковисцидоз — заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования у белых: он встречается у новорожденных с частотой 1:2500—1:3300. Мутации в гене CF, который расположен в локусе 7q31 и кодирует белок — регулятор мембранной проводимости, вызывают повышение вязкости секретов легких, пищеварительной системы, половых органов и потовых желез. Смерть при муковисцидозе чаще всего наступает от поражения легких, а средняя продолжительность жизни редко превышает 30 лет. Примерно у 85% больных отмечается также недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы; среди других симптомов — хронический синусит, полипоз носа, панкреатит, заболевания печени.

С недавнего времени стремятся к тому, чтобы обследование на муковисцидоз стало более массовым. Ранее его предлагали при наличии заболевания у ближайших родственников или у партнера. Однако обе коллегии считают, что обследование должно стать доступным для всех беременных и всех женщин, планирующих беременность — это позволит выявить возможных носителей мутантного гена. На практике это означает, что обследование на муковисцидоз нужно предлагать всем обратившимся к врачу по поводу бесплодия. Обследовать партнеров можно последовательно (сначала одного, в случае положительного результата — другого) либо одновременно. Если носителями мутантного аллеля окажутся оба партнера, риск рождения больного ребенка при каждой беременности составит 25%.

Необходимо  уделять внимание мужчинам с двусторонней аплазией семявыносящих протоков: у них следует подозревать муковисцидоз до тех пор, пока не доказано обратное; при этом нужно обследовать и партнершу. Внедрение массового обследования на муковисцидоз должно устранить эту проблему, так как предлагать обследоваться будут всем без исключения. Однако некоторые пары могут отказаться от обследования, и если у мужчины в такой паре имеется двусторонняя аплазия семявыносящих протоков, нужно проявить настойчивость или хотя бы рассказать о муковисцидозе тем, кто упорствует в своем отказе. Даже если у мужчины с аплазией семявыносящих протоков не поражены легкие, у него могут родиться больные муковисцидозом дети.

Ген CF имеет длину 230 000 пар нуклеотидов и состоит из 27 экзонов; хотя в нем выявлено более 1000 различных мутаций, обследовать рекомендуется лишь на присутствие 25 самых распространенных (которые встречаются в США с частотой хотя бы 0,1%), характерных для всех этнических групп. У белых преобладает делеция ДЁ508 (60—70% всех случаев). Мутации включены в программу обследования независимо от того, легкие или тяжелые формы заболевания они вызывают. Мутации выявляют с помощью ПЦР, используя аллель-специфичные олигонуклеотиды; в большинстве лабораторий процедура автоматизирована. Следует подчеркнуть, что проведение дополнительного анализа на присутствие других мутаций (расширенная программа обследования) частоту выявления муковисцидоза в настоящее время не повышает, а потому не рекомендуется. Поскольку мутации, включенные в список, встречаются в США с частотой не менее 0,1%, любая из дополнительных мутаций будет более редкой.

Определенные аллели гена CF (не вызывающие муковисцидоз) в некоторых случаях могут приводить к ложноположительным результатам. При обнаружении некоторых мутаций (AF508 или Д1507) в гомозиготном состоянии у предполагаемого носителя (который никак не может быть гомозиготой), следует провести анализ на присутствие аллелей F508C (вызывает муковисцидоз), а также I506V и I507V (не вызывают заболевания). При обнаружении мутации R177H следует провести анализ на присутствие аллеля 5Т/7Т/9Т (см. ниже, в разделе, посвященном двусторонней аплазии семявыносящих протоков). Это так называемые производные тесты — они проводятся лишь при обнаружении определенных мутаций и не являются частью первичного обследования. Анализ должна выполнять сертифицированная лаборатория, проводящая диагностику всех 25 мутаций из утвержденного списка. В своем отчете лаборатория должна указать этническую принадлежность обследуемого, причину направления на анализ, перечень исследованных мутаций и метод анализа. Если результат исследования положителен, отчет должен включать рекомендацию по обследованию партнера, а если отрицателен — оценку остаточного риска (с учетом того, что анализ выявляет не все мутации в гене CF, вызывающие муковисцидоз). Частота носительства аллелей, вызывающих муковисцидоз, среди белых европейского происхождения составляет 1:29, а среди афроамериканцев — 1:65. Обследование на муковисцидоз — технически крайне сложный лабораторный метод, поэтому Американская коллегия медицинских генетиков, Американская коллегия патоморфологов и Специальная комиссия по генодиагностике Национального института здоровья и Министерства энергетики США разработали рекомендации по контролю его качества.

Отдельные диагностические проблемы связаны с двусторонней аплазией семя-выносящих протоков, однако важно помнить, что ее выявление не является целью при обследовании на муковисцидоз. При любых сомнениях, возникающих при изучении отчета лаборатории, врач должен направить пару к генетику. Кроме того, на медико-генетическое консультирование следует направлять в каждом из следующих случаев: если пара, в которой лишь один из партнеров является носителем мутации, хочет получить дополнительную информацию; если среди ближайших родственников есть больные муковисцидозом; если у здорового в остальном мужчины выявлены мутации, приводящие к двусторонней аплазии семявыносящих протоков (исключая случаи, когда андролог или специалист по лечению бесплодия сам может разобраться с результатами анализа и дать больному необходимые объяснения); если оба партнера являются носителями мутантных аллелей — в этом случае они должны знать о возможном рождении у них больного ребенка, вероятности этого и возможных вариантах дальнейшего поведения.