Быстро действующие аналоги человеческого инсулина (ультракороткие)

В связи с этим основной целью разработки препаратов инсулина быстрого действия (ультракороткие) была максимально возможная имитация ими скорости и степени секреции инсулина у здорового человека в ответ на прием углеводов. Как было указано выше, ускорить поступление инсулина из подкожного депо в кровь удалось путем модификации молекулы инсулина человека, препятствующей образованию гексамеров молекул инсулина, характерного для инсулина человека. Вместе с тем следует заметить, что поступление любого быстро действующего аналога инсулина человека из депо в кровь все еще сильно отстает от скорости и степени поступления инсулина из поджелудочной железы в ответ на прием углеводов (~ 20—30%). Так что и до сих пор задача полной имитации постпрандиальной секреции инсулина инъекционными препаратами инсулина не решена.
Быстро действующие инсулины следует назначать не более чем за 15 мин до еды. Если невозможно заранее определить объем принимаемой пищи и ее состав, например, у детей или лиц с желудочно-кишечными расстройствами, тогда эти инсулины можно назначать и после еды в пределах 20 мин. Если у больного не подобрана адекватно доза базального (пролонгированного) инсулина и интервал между приемом пищи превышает 3—5 часов, то перед очередным приемом пищи может развиться высокая гипергликемия у больных диабетом, получающих быстро действующий инсулин.
В сравнительных исследованиях быстро действующих аналогов инсулина человека и препаратов инсулина человека короткого действия было показано, что на фоне аналогов реже наблюдаются гипогликемические реакции, особенно в ночное время, но сахароснижающий эффект (контролируемый по уровню HbA1c) обычно сопоставим. Вероятно, наиболее существенным преимуществом быстро действующих аналогов является возможность их введения незадолго перед едой и даже после еды, в то время как простой (короткий) инсулин человека следует вводить не ранее чем за 30—45 мин до еды.
Быстро действующие аналоги инсулина рекомендуется использовать в инсулиновых дозаторах (помпах), но при этом не рекомендуется их разводить или смешивать различные инсулины.
Преимуществами аналогов инсулина быстрого действия (Апидра, Новорапид, Хумалог) перед инсулинами человека короткого действия (Хумулин Р, Актрапид НМ) являются: а) возможность их введения непосредственно перед приемом пищи или даже после, а не за 30—40 минут до еды; б) независимость времени пика концентрации от дозы инсулина, т.е. пик не смещается все дальше от момента введения с увеличением дозы, как, например, у простого инсулина; в) снижение риска отсроченной гипогликемии через 3—6 часов после инъекции. Недостатками аналогов инсулина быстрого действия являются их высокая цена и, вследствие короткого времени действия, необходимость дополнительной инъекции перед промежуточными приемами пиши (второй завтрак, полдник, например).
Вышеуказанные преимущества аналогов инсулина человека перед простым инсулином человека связаны с тем, что аналог существенно быстрее поступает в кровь из подкожного депо, чем простой инсулин. Этого же эффекта можно достичь и «распыляя» простой инсулин на расширенном пространстве в подкожном депо. Для этого была разработана и изготовлена специальная игла с заглушённым концом и множеством боковых отверстий1. Простой инсулин, введенный этой иглой, оказывал достоверно больший сахароснижающий эффект, чем вводимый обычной инсулиновой иглой. В принципе такого рода иглой можно было бы повысить скорость всасывания и аналогов инсулина. Однако современные инсулиновые иглы чрезвычайно миниатюрны и не позволяют, как в 80-е годы, нарезать на них лазером отверстия. В связи с этим больше перспектив у этого принципа в дозаторах инсулина, когда подкожно на несколько дней вводится катетер, который вполне можно было бы изготовить мелкопористым, распределяющим инсулин на всем протяжении подкожного катетера, а не только на его конце, как сегодня.

В России имеется три аналога инсулина человека ультракороткого действия, концентрация 100 ЕД/мл, для подкожного введения, картриджи по 3 мл:

АПИДРА (APIDRA) (производитель «Санофи-Авентис», Германия), генерическое наименование инсулин глулизин (insulin glulisin) — картриджи 3 мл. Начало действия 15 мин, пик 1 — 1,5 часа, длительность 3—5 часов.

НОВОРАПИД ПЕНФИЛ (NOVORAPID PENFIL) (производитель «Ново Нордиск», Дания), генерическое наименование инсулин аспарт (insulin aspart) — картриджи 3 мл. Начало действия 15 мин, пик 0,5—1 час, длительность 3—5 часов.

ХУМАЛОГ (HUMALOG) (производитель «Эли Лилли», США), генерическое наименование инсулин лизпро (insulin lispro) — картриджи 3 мл. Начало действия 15—30 мин, пик 0,5—2,5 часа, длительность 3—6,5 часов.

Вышеуказанные аналоги имеют не только ряд общих свойств, но и некоторые отличительные характеристики. В растворе инсулина их концентрация составляет 100 ЕД/мл, и доза подбирается больному индивидуально. Они без ограничений применяются у взрослых, а относительно детей АДА дает следующие рекомендации, связанные с наличием соответствующих клинических испытаний: Хумалог — детям в возрасте > 3 лет, Новорапид — детям в возрасте > 4 лет. Препараты Хумалог и Апидра рекомендуется вводить за 0—15 мин до еды, а Новорапид — за 5—10 мин до еды, и оба можно также вводить вскоре после еды.

Коротко действующие (простые) инсулины

Простые инсулины обычно используются для регуляции постпрандиальной гликемии. Но так как их скорость поступления в кровь и достижение пика концентрации заметно меньше ультракоротких инсулинов, то их рекомендуется вводить не за 15 мин, а за 30—45 мин до приема пищи. В противном случае пик постпрандиальной гликемии и длительность постпрандиальной гликемии не будут в достаточной степени перекрываться простым инсулином.
Несмотря на то что ультракороткие инсулины в большей степени подходят для регуляции постпрандиальной гликемии, простые инсулины до сих пор широко используются в режиме частых инъекций инсулина перед едой в комбинации с пролонгированным инсулином (режим «базис-болюс»). Это связано, с одной стороны, с дешевизной простых инсулинов по сравнению с аналогами, а с другой — сопоставимым с аналогами сахароснижающим эффектом (по уровню HbA1c).
Так как биологическое действие простого инсулина и аналога совпадает, то для внутривенных инъекций предпочтительно использовать простой инсулин, который дешевле.
После введения в клиническую практику инсулина ультракороткого действия простой инсулин по отношению к быстро действующему аналогу может рассматриваться как инсулин продленного действия. Соответственно была предложена Американской диабетической ассоциацией (АДА) и схема комбинированного лечения аналогом инсулина и простым инсулином: если дозы ультракороткого аналога инсулина недостаточно для обеспечения целевого уровня гликемии между приемами пищи, тогда аналог инсулина можно комбинировать с простым инсулином. В этом случае простой инсулин и аналог инсулина вводятся за 15 мин до еды. Смещение времени введения простого инсулина с 45 до 15 мин перед едой связано с тем, что здесь он используется в качестве пролонгированного инсулина, а не регулятора постпрандиальной гликемии, которую модулирует аналог инсулина. С моей точки зрения, эта схема лечения не совсем оправданна и практически не используется в России, по крайней мере потому, что существенно увеличивает число инъекций инсулина. Кроме того, в указанных случаях целесообразнее, вероятно, комбинировать лечение с длительно действующими аналогами инсулина, подбирая адекватную дозу пролонгата, которая поддерживает гликемию на приемлемом уровне между приемами пищи. И более того, не было проведено каких-либо надежных исследований, подтверждающих эффективность комбинации простого инсулина и ультракороткого аналога. Однако такая схема лечения, по крайней мере, «узаконена» АДА, и некоторые больные сахарным диабетом, инициативно назначая себе комбинацию простого инсулина и ультракороткого аналога, получили поддержку АДА.
Если больному предстоит прием богатой жирами пищи, которая замедляет всасывание углеводов, то АДА рекомендуется заменить аналог на простой инсулин.
Спектр препаратов инсулина короткого действия в России достаточно широк и обусловлен конкуренцией на рынке производителей инсулина, а не какими-то особыми клиническими преимуществами, так как фармакокинетические характеристики у них совпадают. Все препараты инсулинов короткого действия человеческие, синтетические генно-инженерные (рекомбинантные) для подкожного или внутривенного введения с унифицированной концентрацией 100 ЕД/ мл, причем часть из них поставляется и во флаконах (для введения инсулиновыми шприцами), и в картриджах (для введения шприц-ручками), а часть — только во флаконах или только в картриджах. Начало действия 15—30 мин, пик 0,5— 2,5 часа, длительность 3—6,5 часов.

АКТРАПИД НМ (ACTRAPID НМ) (фирма «Ново Нор-диск», Дания) — флаконы 10 мл.
АКТРАПИД НМ ПЕНФИЛЛ (ACTRAPID НМ PENFILL) (фирма «Ново Нордиск», Дания) — картридж 3 мл.
ГЕНСУЛИН Р (GENSULIN R) (фирма «Биотон СА», Польша) — флаконы 10 мл или картриджи 3 мл.
ИНСУМАН РАПИД ГТ (INSUMAN RAPID GT) (фирма Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия) — флаконы 5 мл и картриджи 3 мл в шприц-ручках КликСтар и ОптиПен.
ИНСУРАН Р (INSURAN R) (Институт Биоорганической химии РАН, Россия) — флаконы 10 мл.
РИНСУЛИН Р (RINSULIN R) (ООО «Герофарм», Россия) — флаконы 10 мл.
ХУМУЛИН РЕГУЛЯР (HUMULIN REGULAR) (фирма «Эли Лилли», США) — флаконы 10 мл или картриджи 3 мл.

Инсулины средней продолжительности действия

{module директ4}

НПХ-инсулин — препарат средней длительности действия, пролонгирование действия которого обеспечивается связью в растворе инсулина и протамина. Протамин получают из молок радужной форели. После подкожного введения НПХ инсулина протеолитические ферменты разрушают протамин, и в результате инсулин постепенно освобождается в подкожно-жировую клетчатку, а затем поступает в кровь. Благодаря вышеуказанным свойствам изофанового комплекса (инсулин-протамин), НПХ-инсулин можно смешивать в одном шприце с инсулинами короткого/быстрого действия, так как у протамина нет свободных мест для связывания молекул инсулина короткого/быстрого действия.
Среди пролонгированных инсулинов НПХ-инсулин чаше всего назначается больным сахарным диабетом. С учетом фармакокинетических данных он вводится дважды в день (утро/ вечер), что обеспечивает целевой уровень гликемии между приемами пищи и, более того, эффективно устраняется так называемый феномен «утренней зари». Так как пик его действия наблюдается через 4—10 часов после введения, то инъекция НПХ вечером подавляет утреннее (с 04.00 до 08.00) повышение гликемии у лиц с выраженным феноменом «утренней зари».
Хотя среди препаратов средней продолжительности действия обозначение НПХ имеют только Хумулин НПХ, Инсу-ран НПХ и Ринсулин НПХ, остальные инсулины тоже изофановые. Все эти инсулины синтетические генно-инженерные (рекомбинантные) человеческие с унифицированной концентрацией 100 ЕД/мл, только для подкожного введения, причем часть из них поставляется и во флаконах (для введения инсулиновыми шприцами), и в картриджах (для введения шприц-ручками), а часть — только во флаконах или только в картриджах. Начало действия 2—4 часа, пик 4—10 часа, продолжительность 10—16 часов.

ГЕНСУЛИН Н (GENSULIN Н) (фирма «Биотон СА», Польша) — флаконы 10 мл или картриджи 3 мл.
ИНСУМАН БАЗАЛ ГТ (INSUMAN BASAL GT) (Санофи-Авентис-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия) — флаконы 5 мл и картриджи 3 мл в шприц-ручках КликСтар и ОптиПен.
ИНСУРАН НПХ (INSURAN NPH) (Институт Биоорганической химии РАН, Россия) — флаконы 10 мл.
ПРОТАФАН НМ (PROTAPHANE НМ) (фирма «Ново Нор-диск», Дания) — флаконы 10 мл.
ПРОТАФАН НМ ПЕНФИЛЛ (PROTAPHANE НМ PEN-FILL) (фирма «Ново Нордиск», Дания) — картридж 3 мл.
РИНСУЛИН НПХ (RINSULIN NPH) (ООО «Герофарм», Россия) — флаконы 10 мл.
ХУМУЛИН НПХ (HUMULIN NPH) (фирма «Эли Лилли», США) — флаконы 10 мл или картриджи 3 мл.

Длительно действующие аналоги инсулина человека

Лантус (гларгин) — это первый истинно базальный (беспиковый) аналог инсулина человека, который обеспечивает достаточно плоскую инсулинемическую кривую в течение 20—24 часов. В настоящее время в мировой диабетологической практике это один из наиболее часто назначаемых препаратов пролонгированного действия, и следует заметить, что фирма «Санофи-Авентис» стала с 2010 года производить этот препарат в России на инсулиновом заводе в г. Орле. Отличительной особенностью препарата является высокая предсказуемость скорости его абсорбции из подкожного депо. В подкожно-жировой клетчатке Лантус находится в кристаллической форме. После подкожной инъекции кристаллы инсулина медленно растворяются и свободный инсулин постепенно поступает из депо в кровь. Если сопоставить современную идеологию модификации скорости всасывания инсулина, реализованную в создании ультракороткого и продленного инсулинов, то принцип оказывается зеркальным. Препараты ультракороткого действия получились в результате блокирования естественного процесса образования кристаллов инсулина (гексамеров), а длительного действия, наоборот, — за счет стимуляции образования таких кристаллов инсулина, из которых инсулин поступает в кровь очень медленно. Лантус оказался первым препаратом инсулина пролонгированного действия, раствор которого прозрачен. Пролонгированный препарат инсулина Лантус нельзя смешивать в одном шприце с инсулинами короткого/ультракороткого действия, в отличие от инсулина НПХ. Инсулин Лантус вводится один раз в день. Хотя было показано, что введение препарата утром дает такой же сахароснижающий эффект, как и вечернее его введение, вместе с тем у некоторых больных он действует менее 24 часов, и потому после утренней инъекции Лантуса у них не удается контролировать тощаковую гипергликемию. В этом случае более оправданно введение препарата вечером. Лантус обычно позиционируется как препарат для стартовой инсулинотерапии СД2 в комбинации с неинсулиновыми сахароснижающими препаратами, когда они недостаточно эффективны. Его также рекомендуют для лечения в режиме «базис-болюс», то есть в комбинации с препаратами ультракороткого/ короткого действия. У больного, который ранее не получал препараты инсулина, начальная доза Лантуса составляет 10 ед./сут. Если больной переводится с пролонгированного препарата НПХ-инсулина на Лантус, то суточная доза Лантуса должна быть на 20% меньше дозы НПХ-инсулина. Препарат вводится подкожно и не предназначен для внутривенного введения. Концентрация — 100 ЕД/мл. Рекомендуется назначать детям в возрасте 6 лет и старше.
ЛАНТУС (LANTUS) — инсулин Гларгин (Glargin). Начало действия 2—4 часа, пика нет, длительность 20—24 часа.
Детемир (Левемир) (производитель «Ново Нордиск», Дания) — беспиковый аналог инсулина человека пролонгированного действия, который вводится один-два раза в день.
В настоящее время для старта инсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа (СД2) рекомендуется однократное введение инсулина Левемир, что, как правило, обеспечивает и поддерживает достаточную базальную концентрацию инсулина в крови и позволяет достичь оптимального контроля гликемии по данным уровня глюкозы крови натощак.
Левемир используется для лечения СД2 в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами или в режиме инсулинотерапии «базис-болюс». Пролонгированное действие инсулина Левемир обеспечивается стойкой связью аналога инсулина с альбумином в подкожном депо и в циркуляции. Параметры абсорбции инсулина Левемир не зависят от места его введения.
Длительность действия препарата зависит от дозы. При стартовом назначении инсулина Левемир один раз в день обычно препарат вводится вечером во время ужина или на ночь. Начальная доза инсулина у больных, ранее не получавших инсулин, составляет 10 ЕД или 0,1—0,2 ЕД/кг нормальной массы тела. При переводе больного с инсулина НПХ на инсулин Левемир доза последнего равна дозе НПХ-инсулина.
При двукратном введении инсулина Левемир препарат применяется утром и вечером. При этом вечерняя доза инсулина вводится во время ужина или на ночь либо через 12 часов после введения утренней дозы. Однако следует иметь в виду, что, по мнению некоторых экспертов, если на одной инъекции инсулина Детемира дальнейшее увеличение дозы базального инсулина не сопровождается улучшением контроля гликемии, целесообразнее назначить прандиальный инсулин/аналог инсулина ультракороткого действия (2—3 раза в день) и титровать дозу, главным образом прандиального инсулина, а не назначать вторую инъекцию базального инсулина.

Лекарственные формы в России:

ЛЕВЕМИР ПЕНФИЛЛ (LEVEMIR Penffll) («Ново Нордиск», Дания) — инсулин Детемир (Detemir), раствор для подкожного введения 100 ЕД/мл в картриджах по 3 мл для инсулиновых шприц-ручек. Начало действия 45 мин — 2 часа (в зависимости от дозы), пика нет, длительность 20—24 часа.
ЛЕВЕМИР ФЛЕКСПЕН (LEVEMIR FlexPen) («Ново Нордиск», Дания) — инсулин Детемир (Detemir), раствор для подкожного введения 100 ЕД/мл; картриджи в мультидозовых одноразовых шприц-ручках для многократных инъекций. После того как препарат инсулина в картридже закончится, ручка выбрасывается. Начало действия 45 мин — 2 часа (в зависимости от дозы), пика нет, длительность 20—24 часа.

Готовые смеси инсулинов короткого действия и НПХ-инсулинов

Приготовленные на инсулиновом заводе готовые смеси инсулинов («премиксы») состоят из комбинации пролонгированного НПХ-инсулина и инсулина ультракороткого или короткого действия. Соотношение пролонгированного и непролонгированного инсулинов в смеси можно выяснить из цифр, которые стоят рядом с названием препарата и которые отражают содержание короткого/ультракороткого инсулина в препарате. Например, 3, 25, 30, 50 и 70 означает, что в препарате непролонгированного инсулина, соответственно 30, 25, 30, 50 или 70%. В смесь входит только один тип инсулина — или только препараты инсулина человека, или аналоги инсулина человека. Любопытно, что в готовые смеси человеческих простого и пролонгированного инсулинов в качестве пролонгированного инсулина входит изофан инсулин, в то время как в смесь аналогов инсулина — пролонгированный протамин-цинк-инсулин. И более того, отдельно, вне смесей, пролонгированные аналоги инсулина аспарт или лизпро (типа «аспарт ПЦИ» или «лизпро ПЦИ») не производятся. Это, очевидно, связано с тем, что вряд ли возможно ожидать какого-то преимущества пролонгированных инсулинов, приготовленных на основе ультракоротких аналогов. Отсюда следует, что основное преимущество микстов-аналогов заключается в быстром действии в них непролонгированной части. Следует заметить, что когда-то давно производившийся пролонгированный протамин-цинк-инсулин (ПЦИ) нельзя было смешивать с простым инсулином, так как кинетика такой смеси инсулинов становилась неопределенной из-за того, что протамин связывал добавляемый в препарат простой инсулин. Затем были изобретены изофановые пролонгированные инсулины, в которых протамин не в состоянии дополнительно связывать простой (короткий) инсулин, добавляемый в препарат НПХ-инсулина. Это, кстати, и послужило основой для создания готовых смесей человеческих инсулинов. Начало, пики действия и продолжительность определяются составом смеси, то есть начало определяется началом действия короткого инсулина, продолжительность — длительным и два пика действия, соответствующие входящим в смесь инсулинам.

Готовые смеси биосинтетических инсулинов человека — простого и суспензии инсулина изофана

МИКСТАРД 30 НМ (MIXTARD 30 НМ) (фирма «Ново Нордиск», Дания) — простой инсулин (30 ЕД/мл) и суспензия инсулина изофана (70 ЕД/мл), флакон 10 мл.
МИКСТАРД 30 НМ ПЕНФИЛЛ (MIXTARD 30 НМ PEN-FILL) (фирма «Ново Нордиск», Дания) — простой инсулин (30 ЕД/мл) и суспензия инсулина изофана (70 ЕД/мл), картридж 3 мл.
ХУМУЛИН МЗ (HUMULIN МЗ) (фирма «Эли ЛиллИ», США) — простой инсулин (30 ЕД/мл) и суспензия инсулина изофана (70 ЕД/мл), картридж 3 мл или флакон 10 мл.

Готовые смеси аналогов инсулина человека

НОВОМИКС 30 ФлексПен (NOVOMIX 30 FlexPen) (фирма «Ново Нордиск», Дания) — 30% быстрого действия инсулина аспарт и 70% кристаллизованного с протамином инсулина аспарт, 100 ЕД/мл; одноразовые, предварительно заполненные шприц-ручки для многократных инъекций 3 мл.
ХУМАЛОГ МИКС 25 (фирма «Эли Лилли», США) — 25% быстрого действия инсулина лизпро и 75% кристаллизованного с протамином инсулина лизпро, 100 ЕД/мл, картриджи 3 мл.

Премиксы особенно полезны больным со стабильным режимом жизни, не требующим модификации подобранного режима инсулинотерапии, а также больным, которые испытывают трудности при самостоятельных инъекциях инсулина (снижение зрения, тремор рук и т.п.), и чаще всего они используются у больных СД2. По рекомендации АДА препараты премикс инсулина человека рекомендуется использовать как у взрослых, так и детей, а премиксы на основе аналогов — у взрослых.