Наследственно дегенеративные заболевания ЦНС у детей

Многие характеризуются преимущественным поражением экстрапирамидной и пирамидной систем, мозжечковыми нарушениями. В эту группу заболеваний также входят факоматозы.

Факоматозы - наследственно-дегенеративные болезни, при которых происходит повреждение эктодермальных производных - центральной нервной системы и кожи. Они являются результатом генных мутаций, которые приводят к образованию аномального белка и соответственно к изменению роста тканей. На их фоне, как правило, развиваются различные опухоли. К факоматозам относят туберозный склероз, болезнь Гиппель -Линдау, нейрофиброматоз, синдром (болезнь) Штурге - Вебера.

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) - аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное повреждением двух генных локусов. Локус TSC1 в 9q34 приводит к образованию белка - гамартина, который регулирует клеточную адгезию путем взаимодействия с эзрин-радиксин-моэзинсвязанным белком и активацию Rho-опосредованного сигнального пути. Локус TSC2 в 16р приводит к образованию белка - туберина, который имеет фрагмент, гомологичный с GTPase-активирующего протеина. Оба белка действуют как опухолевые супрессоры. Частота туберозного склероза - 1 случай на 9000-10 000 родившихся детей.

Опухоли при туберозном склерозе представлены гамартомами различных органов низкой степени злокачественности. Наиболее часто встречаются лицевые ангиофибромы, узлы в коре головного мозга и субэпендимальной области, гиганто-клеточные астроцитомы, глиальные гамартомы и астроцитомы сетчатки глаза, рабдомиомы сердца, ангиомиолипомы почек, подъязычные фибромы. Часто встречаются простые кисты почек, печени, поджелудочной железы.

В 90% случаев уже при рождении на коже определяются гипомеланотические пятна в виде листьев рябины, в 20-35% случаев - очаги утолщения кожи, называемые шагреневые пятна. Ангиофибромы лица, называемые adenoma sebaceum, обычно появляются позже, в течение первых 10 лет. Они, как правило, располагаются около переносицы и спускаются вниз вдоль носогубных складок к подбородку.

В 80% случаях этой болезни отмечаются типичные изменения глаз в виде малиноподобной астроцитомы сетчатки, иногда нескольких опухолей такого типа. Однако чаще при туберозном склерозе встречаются бляшкоподобные гамартомы сетчатки глаз.

Гамартомы, растущие в головном мозге, называют буграми из-за их плотности. На разрезе они похожи на срез картофеля. Размеры бугров могут быть 1-2 см и хорошо определяются на МРТ. Расположение нейронов в буграх беспорядочное, они не образуют слоев коры. Субэпендимальные бугры содержат пучки больших и уродливых астроцитов, которые на поверхности желудочков образуют массы, напоминающие свечные капли. Часто в субэпендимальных отделах обнаруживаются кальцификаты.

В 50-80% случаев туберозного склероза в почках встречаются множественные ангиомиолипомы, в сердце - рабдомиомы.

Болезнь Гиппель - Линдау - редковстречающееся заболевание с частотой 1 : 400 000 родившихся. Ген этой болезни расположен в Зр25-26 и кодируется белком pVHL, который действует как ген опухолевой супрессии, ингибирующий длительность синтеза mRNA. Потеря этого гена или его функции вызывает мутации, приводящие к развитию опухоли. Наследование одного аномального гена приводит к мутациям имеющихся генов и, соответственно, к опухолевому росту. Наиболее часто при этом заболевании развиваются: гемангиобластома, феохромоцитома, ангиомы сетчатки глаз, цистаденомы и почечно-клеточные раки.

Встречаются семейные и спорадические случаи этого заболевания, соотношение частоты которых составляет (12-15): 1. Средний возраст манифестации болезни - 25 лет. Описаны случаи болезни с соматическим мозаицизмом, при котором отдельные клетки имеют мутации, другие не имеют, что объясняет клиническую гетерогенность заболевания.

Возникновение гемангиобластом в головном мозге приводит к манифестации болезни в раннем детском возрасте. Эти опухоли могут наблюдаться и в спинном мозге.

Синдром Штурге - Вебера известен как церебролицевой ангиоматоз. Это редко встречающееся заболевание в виде спорадических либо семейных случаев. Для него характерно появление капиллярных либо кавернозных гемангиом в участках кожи лица, иннервируемых тройничным нервом, а также ангиоматоз мозговых оболочек. Последний приводит к нарушению снабжения кровью коры больших полушарий и, соответственно, к прогрессирующей ее деструкции. Если ангиоматоз односторонний, то заболевание в 70% наблюдений проявляется судорогами, если двусторонний - судороги встречаются в 90% наблюдений. Во время болезни также может развиться сенсомоторный паралич и сужение полей зрения. В 40% случаев развивается глаукома. Радиологически в области пораженной коры обнаруживаются рельсоподобные кальцификаты.

Классический признак болезни на лице «port wine stain» -огненный лицевой невус (facial nevus flammeus). Кожный ангиоматоз обычно односторонний и локализуется на лбу или вблизи глаз, однако может локализоваться в других участках лица и даже на туловище.

Нейрофиброматоз имеет две формы: нейрофиброматоз I и II типа.

Нейрофиброматоз I типа, известный как болезнь Реклинг-хаузена, является аутосомно-доминантным заболеванием с частотой 1 случай на 3000 родившихся. Половина случаев этого заболевания является следствием спонтанных новых мутаций, вторая половина имеет наследственную природу (ген локализуется в 17ql 1.2). Мутации возникают в гене нейрофиброматоза I типа, который содержит почти 250 000 основных пар и кодирует полипептиды из 2818 аминокислот. Вследствие этого во многих тканях обнаруживают белок, называемый нейрофибромином, который чрезвычайно похож на каталитический домен GTPase, активирующий белки. Полагают, что нейрофибромин повреждает сигнальную трансдукцию, стимулируя конверсию Ras протеина из GTP основной активной формы в GDP-ограниченную неактивную форму. Функция Ras играет ключевую роль в росте и дифференцировке клеток, что и объясняет появление заболевания. Клинический фенотип болезни не коррелирует ни с типом, ни с локализацией мутации. Клиническое течение болезни чрезвычайно вариабельно. У детей с нейрофиброматозом I типа могут выявляться следующие изменения: нейрофибромы (как солитарные, так и плексиформные), глиомы, феохромоцитомы, узелки Lisch (пигментные гамартомы радужки), дисплазии артерий, множественные «кофейные пятна» на коже диаметром от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Пигментные пятна диаметром от 1 до 3 мм можно обнаружить в подмышечных и intertriginous областях. Нейрофибромы появляются после puberty, особенно на туловище. Плексиформные нейрофибромы чаще встречаются на лице. Узелки Lisch обычно появляются после 6 лет. В 15% случаях встречаются глиомы зрительных нервов. В некоторых случаях появление нейрофибром может сопровождаться болями или нарушениями функции вследствие сдавления нервов. Однако чаще всего они протекают бессимптомно. Нейрофибромы могут малигнизироваться и переходить в нейрофибросаркому.

В отдельных случаях в сонных и почечных артериях развиваются дисплазии, приводящие к стенозу или окклюзии их просветов.

Нейрофиброматоз II типа является аутосомно-доминантным заболеванием с частотой 1 случай на 50 000-100 000 родившихся. В 30-50% случаев эта форма обусловлена спонтанными новыми мутациями. Ген нейрофиброматоза II типа локализуется в 22ql2 и способствует образованию белка, называемого мерлин, который имеет структурную схожесть с цитоскелетными белками и широко распространен в тканях по всему телу. Этот белок является эзрин-радиксин-моэзин(Е11М)-связанным и функционирует как опухолевый супрессор, который регулирует ингибицию роста через сигналы из экстрацеллюлярного матрикса. Больные с нейрофиброматозом II типа имеют склонность к развитию шванном (чаще двусторонних) слуховых нервов и множественных менингиом. Также могут встречаться эпендимомы спинного мозга. В 50% случаев этого типа болезни встречаются катаракты хрусталика.

Большую группу наследственных заболеваний ЦНС представляют миелинопатии - болезни, обусловленные генетически детерминированными дефектами закладки и развития миелиновых структур. К ним относятся: адренолейкодистрофия, болезнь Галлевордена - Шпатца, болезнь Фогтов, болезнь кленового сиропа, гомоцистинурия, липидозы и лейкодистрофии, снонгиоформная дегенерация белого вещества Канавана -Ван-Богарта - Бертрана, фенилкетонурия.

Адренолейкодистрофия - заболевание, обусловленное распространенной прогрессирующей демиелинизацией и первичной недостаточностью функции надпочечников. Тип наследования - рецессивный, сцепленный с полом.

Тяжелая демиелинизация с появлением большого количества макрофагов наблюдается в больших полушариях головного мозга, в заднем квадранте семиовального центра, подкорковых ядрах, мозжечке и спинном мозге. Макроскопически очаги демиелинизации имеют серый цвет и «каучуковую» консистенцию. Сохранными остаются лишь дугообразные нервные волокна, которые также могут демиелинизироваться, если процесс переходит на кору больших полушарий. Наряду с процессами демиелинизации нарастает пролиферация тучных форм астроцитов. В старых очагах демиелинизации могут появляться периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоидных клеток и макрофагов. Крупные макрофаги ШИК-положительные. В свежих очагах демиелинизации воспалительных инфильтратов нет. В передних корешках спинного мозга и в периферических нервах также отмечается уменьшение количества миелинизированных волокон, признаки аксональной дегенерации, липидные включения в цитоплазме шванновских клеток.

Морфологические изменения обусловливают развитие расстройств движения в виде спастических парезов и атаксии, нарушения поведения, снижения памяти. Нарушаются зрение и слух, развиваются судорожный синдром (локальные и генерализованные судороги) и первичная надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм.

Заболевание чаще проявляется в возрасте 3-15 лет. У новорожденных мальчиков встречается врожденная форма болезни. Летальный исход обычно наступает через год после манифестации признаков болезни.

Болезнь Галлервордена — Шпатца (наследственная паллидарная дегенерация) - редкое наследственное заболевание ЦНС, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. С момента рождения отмечается заметная задержка развития ребенка. Появляются быстро прогрессирующие психомоторные нарушения, гиперкинезы, мышечная гипотония, парезы черепных нервов, атрофия зрительных нервов.

При исследовании головного мозга важнейшим морфологическим признаком болезни является желтовато-коричневое прокрашивание бледного шара, ретикулярной части черной субстанции и красных ядер, обусловленное накоплением особого железосодержащего пигмента. Гранулы этого пигмента обнаруживаются в цитоплазме нейронов, астроцитов, клетках микроглии, могут свободно располагаться в нервной ткани. Нередко отмечаются их скопления вокруг кровеносных сосудов головного мозга. Характерный диагностический признак -появление особых сфероидных образований за счет локального расширения аксонов. В области этих сфероидов обнаруживаются измененные митохондрии, пролиферация мембранных и тубулярных структур. В ряде случаев такие сфероиды могут встречаться в области коры больших полушарий, в мозжечке, других подкорковых ядрах и в периферических нервах. На основании аксональных сфероидов это заболевание иногда относят в группу первичных нейроаксональных дистрофий.

При прогрессировании болезни нарастает гибель нейронов подкорковых ядер, коры больших полушарий и мозжечка, глиоз, диффузная демиелинизация.

Болезнь Фогтов (двойной атетоз) - мало изученная редкая болезнь, основным морфологическим признаком которой является гипермиелинизация в области подкорковых ядер, коре больших полушарий, других отделах ЦНС, которая приводит к развитию так называемого мраморного состояния вещества головного мозга. Патологический процесс характеризуется появлением белых полос, напоминающих прожилки мрамора, нередко соединяющих зрительные бугры, полосатые тела и бледные шары. Микроскопически полосы представляют собой очаги интенсивного фибриллярного глиоза, среди клеток и волокон которого располагаются нервные волокна с толстыми миелиновыми оболочками. В коре обнаружить очаги мраморного состояния при исследовании невооруженным глазом практически невозможно. Определяется только заметное уменьшение количества мелких и крупных нейронов. Заболевание развивается обычно у недоношенных детей, родившихся с признаками асфиксии, и проявляется ригидностью мышц и атетоидными гиперкинезами с первых дней жизни.

Болезнь кленового сиропа — заболевание аутосомно-рецессивной природы, при котором моча больных имеет своеобразный запах. Проявляется уже в первые дни жизни и характеризуется значительным запаздыванием процессов миелини-зации нервной системы. У родившихся детей возникают судороги, мышечная гипо- и гипертония, появляются расстройства дыхания. Ребенок отказывается от груди. Летальный исход обычно наступает через несколько недель, реже - месяцев.

В основе болезни лежит нарушение процессов окислительного декарбоксилирования трех производных лецитина, изолей-цина и валина. В результате чего в крови, ликворе и моче накапливаются кетокислоты, что и обусловливает специфический запах. В головном мозге уменьшается концентрация общих липидов, липопротеинов, цереброзидов, глютаминовой кислоты. Эти изменения сопровождаются пролиферацией клеток макро-глии и спонгиоформными изменениями белого вещества.

Гомоцистинурия - аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит недостаточность цистатиоинсинтета-зы - фермента, катализирующего реакцию образования циста-тионина из гомоцистеина и серина. Это приводит к накоплению в веществе головного мозга гомоцистина и метионина и выраженному снижению количества цистатионина. Соответственно уровень гомоцистина и метионина повышается в лик-воре и крови, увеличивается их выделение с мочой.

Заболевание проявляется в раннем детском возрасте задержкой психомоторного развития, дети начинают поздно сидеть, ходить и говорить. Внешний вид больных детей может напоминать болезнь Марфана. Характерны вегетативно-трофические расстройства - акроцианоз, гипергидроз или сухость кожи, мышечная гипотония, разболтанность суставов. Часто возникают тромбозы артерий и вен, осложняющиеся эмболия-ми и, нередко, приводящие к летальному исходу. Частота болезни 1 : (40 000-80 000) родившихся.

В основе морфологической картины лежит распространенная демиелинизация и пролиферация фибриллярных астроцитов. Некрозы и инфаркты вещества головного мозга являются следствием циркуляторных нарушений.

Болезнь Канавана - Ван-Богарта — Бертрана (спонгиозная дегенерация белого вещества) - наследственное заболевание по аутосомно-рецессивному типу, сцепленное с полом. Болеют исключительно мальчики.

Заболевание начинается во внутриутробном периоде и клинически манифестирует сразу после рождения. Появляются косоглазие и нистагм. Ребенок становится вялым, малоактивным. Формируются периферические, затем центральные парезы. В дальнейшем присоединяются эпилептические припадки, развивается слабоумие, снижаются слух и зрение, нарушается акт глотания. При явлениях децеребрационной ригидности дети умирают на протяжении первых четырех лет жизни в эпилептическом статусе, или от интеркуррентных заболеваний.

Основу морфологических изменений болезни составляют спонгиозные изменения белого вещества, нарастающая демиелинизация, выраженный отек-набухание нервной ткани. С помощью электронной микроскопии удалось обнаружить большое число удлиненных митохондрий, вакуолизацию миелиновых оболочек, набухание астроцитов. В белом веществе отмечают снижение количества цереброзидов и сфингомиелинов, в крови - повышение концентрации лейцина и глицина. Полагают, что в основе патогенеза болезни лежит недостаточность фермента - аспартоацилазы.

Липидозы - наследственные, аутосомно-рецессивные заболевания, обусловленные дефектом лизосомальных ферментов, метаболизирующих липиды.

Представителем этой группы заболеваний является ганглио-зидлипидоз - болезнь Тей — Сакса, или амавротическая идиотия. В основе заболевания лежит врожденный дефицит гексо-заминазы А. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением и неизбежным летальным исходом. В дебюте болезни - снижение зрения и появление судорожных припадков, нарастающее слабоумие. Любые внешние раздражители легко вызывают у этой группы больных развитие судорожного припадка. В перинатальном периоде у детей встречается врожденная форма (Нормана - Вуда) амавротической идиотии, которая в первую неделю жизни проявляется гидроцефалией, парезами и параличами, бульбарными расстройствами, судорогами и косоглазием. Диагноз этой формы обычно устанавливается на вскрытии. У детей в возрасте 3—4 лет развивается поздняя детская форма - Бильшовского - Янского, проявляющаяся судорогами, атаксией, парезами, слабоумием и атрофией зрительных нервов. Юношеская форма болезни (Шпильмейера - Фогта) проявляется в конце первого 10-летия жизни, длительность может достигать 10-15 лет.

При всех этих формах головной мозг может быть внешне нормальным. В ряде случаев может отмечаться умеренная атрофия вещества головного мозга с расширением боковых желудочков. Иногда при врожденной форме наблюдают микро-, полигирию или пахигирию. Диагноз болезни ставится на основании результатов микроскопического исследования. Заболевание характеризуется специфическими изменениями пирамидных нейронов коры больших полушарий и грушевидных нейронов коры мозжечка. Накопление в цитоплазме этих клеток ганглиозидов изменяют форму их тел, которые вздуваются и округляются. Цитоплазма измененных нейронов становится пенистой, нисслевская субстанция исчезает. Ядро клетки деформируется и смещается, чаще всего в область апикального дендрита, вследствие чего нейрон приобретает вид теннисной ракетки. Отложения ганглиозидов могут происходить и в нервных клетках подкорковых ядер, гиппокампа и стволовых отделов. В белом веществе имеет место диффузная пролиферация клеток макроглии, небольшие очажки демиелинизации, единичные зернистые шары, преимущественно в периваскулярных отделах.

На парафиновых срезах, окрашенных гематоксилин-эозином, описанные изменения нервных клеток можно не заметить, так как выход ганглиозидов из цитоплазмы при приготовлении гистологического препарата может симулировать выраженный перицеллюлярный отек коры или спонгиозное состояние. В таких случаях необходимо использовать окраски на жир в замороженных срезах.

Группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушениями метаболизма миелина и сопровождающихся диффузной пролиферацией клеток макроглии белого вещества, представлена лейкодистрофиями, которые наследуются по аутосомно-рецессивному типу. При всех видах лейкодистрофий выявляется истончение коры больших полушарий и уплотнение белого вещества, умеренное расширение вентрикулярной системы. В эту группу относятся: лейкодистрофия Александера, глобоидно-клеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе), метахроматическая лейкодистрофия (болезнь Шольца - Гринфильда), суданофильная лейкодистрофия (болезнь Пелицеуса - Мерцбахера).

Болезнь Александера представляет собой редкую форму лейкодистрофии, характеризующуюся дефицитом миелинизации вещества головного мозга и появлением большого количества так называемых волокон Розенталя. Эти волокна являются протеолипидами, которые откладываются в субпиальных отделах коры больших полушарий, молекулярном слое коры мозжечка, периферических отделах спинного мозга, наружных участках зрительных и обонятельных нервов. Менее выраженные отложения этих волокон имеют место вокруг кровеносных сосудов. Большие розенталевские волокна имеют неправильную вытянутую или спиралевидную форму и располагаются вне клеток. Мелкие розенталевские волокна могут обнаруживаться в отростках глиальных клеток. Содержание миелина в белом веществе головного мозга резко снижено, в то время как в периферических нервах миелин сохранен достаточно хорошо. Распад миелина в головном мозге может сопровождаться очагами размягчения и образованием полостей в белом веществе. Для болезни характерно увеличение массы мозга - мегалоцефалия, возможно развитие гидроцефалии. Клинически заболевание проявляется в раннем детском возрасте нистагмом, эпиприпадками, интеллектуально-мнестическими нарушениями.

Наследование - аутосомно-рецессивное. Заболевание чаще встречается у мальчиков. Полагают, что в процессе эмбриогенеза глиальные клетки не выстраиваются вдоль аксонов нервных клеток, а продолжают мигрировать до маргинальных отделов головного мозга и кровеносных сосудов, где и выделяют протеолипиды, из которых и образуются розенталевские волокна.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе относится в группу лейкодистрофий и обычно проявляется у детей грудного возраста в виде клонико-тонических судорог. Характерны гипертермические кризы с повышением температуры тела до 41 °С. Чаще болеют мальчики. Тип наследования - рецессивный, сцепленный с полом или аутосомно-рецессивный. Частота - 1 : 200 000 родившихся.

Вследствие атрофии зрительных нервов может развиваться слепота. В финале заболевания - децеребрационная ригидность, кахексия. В течение года заболевание обычно заканчивается летальным исходом.

В основе болезни лежит нарушение обмена галактоцере-брозидов, обусловленного недостаточностью лизосомального фермента β-галактозидазы, расщепляющего цереброзиды до церамида и галактозы.

Микроскопически заболевание характеризуется выраженной демиелинизацией белого вещества и его уплотнением за счет выраженного астроцитарного глиоза. В очагах демиелинизации и вне их, в коре и белом веществе, появляются большие одно- и многоядерные шарообразные (глобоидные) клетки, являющиеся макрофагами адвентициально-гистиоцитарного происхождения. Эти клетки содержат галактоцереброзид.

Метахроматическая лейкодистрофия (болезнь Шольца -Гринфильда) характеризуется диффузным поражением головного мозга. Эти вещества откладываются в участках демиелинизации в цитоплазме нервных клеток и клеток макроглии, могут накапливаться в клетках печени, желчного пузыря, почек, надпочечников, яичников, в клетках пульпы зубов и лимфатических узлов. Мета-хроматическое вещество окрашивается тионином и крезил-виолетом в коричневый (красно-коричневый) цвет. Для постановки диагноза используется специфический тест Остина -окрашивание осадка мочи больного толуидиновым синим. При окрашивании гистологических препаратов головного мозга используется крезилвиолет (реакция Хирша - Пфейфера). При этом отложения сульфатидов приобретают бурый цвет на розовом фоне. Эта реакция считается специфической и имеет диагностическое значение.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и клинически проявляется спастическими парезами и параличами, атаксией и псевдобульбарными симптомами, снижением зрения и слуха, судорожными припадками, вегетативными расстройствами и прогрессирующим слабоумием.

Суданофильная лейкодистрофия (болезнь Пелицеуса -Мерцбахера) - рецессивное, сцепленное с полом, наследственное заболевание, которым болеют только мальчики.

Морфологически заболевание характеризуется очаговой демиелинизацией белого вещества с появлением суданофильных зернистых шаров. Отдельные зернистые шары содержат 2-3 ядра и более. По периферии очагов демиелинизации с суданофильными шарами имеет место диффузная пролиферация волокнистой астроглии. Обычно очаги демиелинизации располагаются вблизи кровеносных сосудов, или носят периваокулярный характер. Вокруг сосудов могут появляться кругло-клеточные инфильтраты, состоящие преимущественно из плазматических клеток. Очаги демиелинизации могут наблюдаться в белом веществе больших полушарий, стволовых отделах и в мозжечке.

В развернутой фазе заболевания появляются спастические парезы, нарушения координации, скандированная речь, судорожный синдром. В отдельных случаях течение заболевания становится более медленным, и летальный исход наступает на 2-3-м десятилетии жизни.

К болезням моторного нейрона у детей относят спиналъную амиотрофию Верднига - Гоффмана - наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом передачи. Заболевание характеризуется заметным уменьшением числа мотонейронов спинного мозга, преимущественно в шейном и поясничном утолщениях. В двигательных ядрах черепных нервов (чаще XII пары) также может отмечаться уменьшение количества нервных клеток. В сохранившихся нейронах обнаруживают признаки набухания, тигролиз, хроматолиз, исчезновение нейрофибрилл. Могут встречаться клетки-тени, признаки умеренного волокнистого глиоза. В передних корешках спинного мозга - уменьшение числа миелиновых волокон и их заметное истончение. Заболевание, как правило, быстро прогрессирует.

Различают три формы болезни.

• Первая - врожденная, которая может проявляться еще внутриутробно отсутствием движений плода. Сразу же после рождения у ребенка отмечаются парезы, иногда полная арефлексия. В ряде случаев врожденная форма может сопровождаться врожденными пороками развития. Летальный исход обычно наступает к 1-1,5 года.
• Вторая - ранняя детская форма развивается в возрасте 1,5 года, обычно после перенесенной инфекции или пищевой интоксикации. Сопровождается психическими нарушениями. Летальный исход наступает к 4-5 годам.
• Третья - поздняя форма возникает после 2 лет и обычно протекает несколько легче.