Нарушения метаболизма жирных кислот и глицерина

Использование жира в качестве источника энергии требует катаболизма жировой ткани до свободных жирных кислот и глицерина. Свободные жирные кислоты метаболизируются в печени и периферических тканях с помощью β-окисления в ацетил-КоА; глицерин используется в печени для синтеза триглицеридов или глюконеогенеза. Первичные расстройства - карнитина, но вторичный дефицит карнитина является вторичным биохимическим проявлением многих органических ацидемий и дефектов окисления жирных кислот.

Расстройства β-оксидазного цикла

Этим процессам присущи множество наследственных дефектов, которые обычно проявляются во время голодания с гипогликемией и ацидозом; некоторые обусловливают кардиомиопатию и мышечную слабость.

Ацетил-КоА генерируется из жирных кислот путем повторяющихся β-оксидазных циклов. Набор 4 ферментов (ацилдегидрогеназа, гидратаза, гидроксиацил дегидрогеназа и лиаза), специфичных для цепей различной длины (очень длинные цепи, длинные цепи, средние цепи и короткие цепи), требуется для полного катаболизирования длинноцепочечных жирных кислот.

Дефицит среднецепочечной ацил-дегидрогеназы (MCADD). Этот недостаток является наиболее распространенным дефектом β-оксидазного цикла и был включен в расширенный неонатальный скрининг во многих государствах.

Клинические проявления обычно возникают после 2-3-месячного возраста и обычно следуют за эпизодом голодания (хотя бы 12 ч). У пациентов возникают рвота и сонливость, которые могут быстро прогрессировать до судорог, комы, а иногда и смерти (которая также может возникать как внезапная детская смерть). Во время приступов у пациентов отмечаются гипогликемия, гипераммониемия и неожиданно низкое содержание кетонов в моче и сыворотке. Часто присутствует метаболический ацидоз, но может поздно проявляться.

Диагноз устанавливают путем определения конъюгатов жирных кислот со средней цепью с карнитином в плазме крови или глицина в моче или путем выявления дефицита фермента в культуре фибробластов; однако анализ ДНК может подтвердить большинство случаев.

Лечение острых приступов внутривенным введением 10%-ного раствора декстрозы, в 1,5 раза превышающего поддерживающий уровень жидкости; некоторые врачи также выступают за добавление карнитина во время острых эпизодов. Профилактика состоит в применении диеты с низким содержанием жиров и высоким - углеводов и избегании длительного голодания. Терапия кукурузным крахмалом часто используется, чтобы обеспечить запас безопасности во время ночного голодания.

Недостаточность длинноцепочечной гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (LCHADD). Этот недостаток является вторым наиболее распространенным дефектом окисления жирных кислот. Он разделяет многие черты MCADD, но пациенты также могут иметь кардиомиопатии; рабдомиолиз, значительное увеличение креатинкиназы и миоглобинурии при мышечном напряжении; периферическую нейропатию и нарушение функции печени. Матери, беременные плодом с LCHADD, часто имеют HELLP-синдром во время беременности.

Диагностика основана на выявлении избыточного количества длинноцепочечных оксикислот при анализе на органические кислоты и на присутствии их конъюгатов с карнитином в ацилкарнитиновом профиле или конъюгатов глицина в ацилглициновом профиле. LCHADD может быть подтвержден исследованием ферментов в фибробластах кожи.

Лечение во время обострений включает гидратацию, высокие дозы глюкозы, постельный режим, подщелачивание мочи и карнитина. Длительное лечение включает диету с высоким содержанием углеводов, добавку среднецепочечных триглицеридов и избегание голодания и физических нагрузок.

Недостаточность очень длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы (VLCADD). Этот дефицит похож на LCHADD, но обычно связан со значительными кардиомиопатиями.

Глутаровая ацидемия типа II. Дефект в передаче электронов от кофермента жирных ацильных дегидрогеназ к электронной транспортной цепи повреждает реакции, вовлекающие жирные кислоты с цепью любой длины; окисление нескольких аминокислот также затронуто.

Клинические проявления, таким образом, включают гипогликемию натощак, тяжелый метаболический ацидоз и гипераммониемию.

Диагноз устанавливают на основании увеличения этилмалоновой, глутаровой, 2- и 3-ги-дроксиглутаровой и других дикарбоновых кислот при анализе на органические кислоты, а также глутарил, изовалерил и другие ацилкарнитины в исследованиях с тандемной масс-спектрометрией. Недостаточность ферментов в фибробластах кожи может быть подтверждающим признаком.

Лечение аналогично таковому для MCADD, за исключением того, что рибофлавин может быть эффективным у некоторых пациентов.

Нарушения метаболизма глицерина

Глицерин превращается в глицерин-3-фос-фат печеночным ферментом глицерин киназой; дефицит приводит к эпизодическим рвотам, вялости и гипотонии.

Дефицит глицерин киназы Х-сцеплен; многие пациенты с этим недостатком также имеют хромосомные делеции, распространяющиеся за пределы гена глицерин киназы в смежную область генов, содержащую гены врожденной гипоплазии надпочечников и мышечной дистрофии Дюшенна. Таким образом, пациенты с дефицитом глицерин киназы могут иметь одно или более из этих заболеваний.

Симптомы начинают проявляться в любом возрасте и, как правило, сопровождаются ацидозом, гипогликемией и повышенным содержанием глицерина в крови и моче.

Диагноз устанавливают при выявлении повышенного уровня глицерина в сыворотке и моче и подтверждают с помощью анализа ДНК.

Лечение состоит в диете с низким содержанием жиров, однако для больных с гипоплазией надпочечников заместительная терапия глюкокортикоидами имеет решающее значение.