Нарушения обмена липидов

В состав сфинголипидов входит сфингозинамино-спирт с 18 углеродными остатками, к которым через аминовые или гидроксильные группы присоединяются другие компоненты. К производным сфингозина относятся церамиды, цереброзиды, сфингомиелин. Особенности распределения отдельных сфинголипидов, уровень ферментного блока определяют разнообразие нозологических форм. Так, сфинголипидозы с поражением ЦНС можно разделить на две группы:

• с преимущественным нарушением обмена миелина;
• с преимущественным нарушением обмена цереброзидов. Характерным признаком накопления основных видов сфинголипидов следует считать неврологическую симптоматику, за исключением болезни Фабри, некоторых форм болезни Гоше и Ниманна - Пика. Известно девять нозологических форм, отражающих накопление специфического сфинголипида.

Общим для всех ганглиозидов, как подгруппы сфинголипидов, следует считать присоединение к церамиду через боковые гексозные остатки N-ацетилнейраминовой (сиаловой) кислоты, при этом количество ее групп и гексозных групп варьирует. Ганглиозидозы принято обозначать буквами латинского алфавита, где G - ганглиозид; М, D, Т - количество остатков сиаловой кислоты, соответственно 1, 2, 3. Цифры в формуле означают количество молекул гексозы: 1 - тетра-, 2 - три-, 3 - ди-гексоза. Все виды ганглиозидозов наследуются аутосомно-рецессивно.

GM1-ганглиозидоз - дефицит изоферментов А, В и С Р-галактозидазы с накоплением в тканях ганглиозида M1, асиалоGМ1-гангииозида и кератансульфата. Ген картирован на 3р21-р14.2. При I типе заболевание начинается с рождения или вскоре после него и заканчивается летальным исходом в первые 2 года жизни. Гепатоспленомегалия и глубокая задержка психомоторного развития сочетаются с костными изменениями, грубыми чертами лица, типичными для MПC, гипертрофией десен, макроглоссией, вакуолизацией лимфоцитов крови. Макроскопически: расширение желудочков и атрофия головного мозга. Микроскопически: накопление ШИК-положительного и суданофильного материала (ганглиозидов) в нейронах с последующей их гибелью, глиозом. В печени, селезенке, лимфоузлах, тимусе, костном мозге, почках - обилие пенистых клеток.

При II типе снижена активность изоферментов В и С Р-галактозидазы. Заболевание начинается в 6-12 месяцев, смертельный исход наступает в возрасте 3-10 лет. В клинической картине доминируют атаксия, задержка психомоторного развития, слепота. Соматические проявления практически отсутствуют. Морфологические изменения сходны с таковыми при I типе, отличаясь преобладанием поражения нейронов мозжечка, меньшим накоплением пенистых клеток во внутренних органах.

GM2-ганглиозидоз включает по меньшей мере семь форм. Такое многообразие связывают с мутациями в различных локусах генов, регулирующих активность гексозаминидаз А и В.

• Тип I (болезнь Тея - Сакса) - см. «Болезни центральной нервной системы». Ген картирован на 15q23-q24.
• Тип II (болезнь Сандхофа) обусловлен полным подавлением активности гексозаминидаз А и В. Ген картирован на 5q13. По течению и клиническим проявлениям близок к болезни Тея - Сакса, кроме того, происходит увеличение печени, селезенки, почек. В нервной ткани откладываются ганглиозид GM2 и его асиаловый аналог, как и при I типе. В мононуклеарных фагоцитах печени, селезенки, лмфоузлов, легких, нефротелии накапливается нейтральный гликолипид - глобозид.
• Тип III СМ2-ганглиозидоза (ювенильный ганглиозидоз) начинается в 2-5 лет, смерть наступает в возрасте до 15 лет. Клинически сходен с типом I, биохимически отмечается частичное снижение ативности гексозаминидазы А, накопление ганглиозидов ограничено нервной тканью.
• Типы IV-VII ганглиозидоза GM2 встречаются крайне редко, описаны как у детей, так и у взрослых.

GM3-ганглиозидоз обусловлен блокадой фермента галактозаминотрансферазы. Дети больны с рождения и погибают в первые месяцы жизни. В нервной ткани и внутренних органах накапливается большое количество ганглиозида.

Болезнь Ниманна-Пика (сфингомиелин-холестериновый липидоз) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Включает группу заболеваний с гепатоспленомегалией и накоплением сфингомиелина, ганглиозидов и холестерина в головном мозге, ганглиозных клетках, макрофагах, внутренних органах. Из пяти клинических форм болезни (А, В, С, D, Е) ферментный дефект установлен для типов А и В, где снижена активность сфингомиелиназы. Ген картирован на 11р15.4— 15.1. При типе С нарушена эстерификация холестерина. Для III и IV типов первичный биохимический дефект не установлен. Один ген картирован на 18q11, другой - на 14q24.3.

• Тип А - острая неонатальная нейронопатическая форма. Начинается в раннем детстве, к 6 месяцам появляется гепатоспленомегалия, увеличение лимфоузлов, кожа принимает характерную буровато-желтую окраску, у 50% больных на глазном дне в зоне макулы видно вишнево-красное пятно (симптом «вишневой косточки»), прогрессирует слабоумие, утрачивается моторика. Смерть наступает на 3-4-м годах жизни.
• Тип В - инфантильная форма, аллельный вариант типа А. Поражение ЦНС отсутствует.
• Тип С - ювенильная нейронопатическая форма. Хроническое течение с поражением головного мозга. Висцеральные поражения аналогичны таковым при I типе.
• Типы D и Е клинически сходны. В отличие от типа А первые симптомы проявляются на 1-6-м годах жизни, смерть наступает в подростковом возрасте.

При всех формах во внутренних органах откладывается большое количество сфингомиелина и других липидов, что придает характерный желтый цвет лимфоузлам и печени. В селезенке на светлом фоне хорошо различимы многочисленные красновато-желтые фолликулы. Отмечается атрофия головного мозга (кроме типа В). Микроскопически: в органах с большим содержанием мононуклеарных фагоцитов крупные пенистые клетки, цитоплазма которых заполнена множеством капелек, что на неокрашенных препаратах выглядит как «тутовая ягода». Эти клетки с одним, реже несколькими ядрами. Гематоксилином и эозином цитоплазма окрашивается в различные оттенки от серого до коричнево-желтого, в зависимости от содержания бурого пигмента цероида (липофусцина).

Головной мозг уплотнен, нейроны набухшие с бледной вакуолизированной цитоплазмой, кора опустошена, отмечается выраженная демиелинизация белого вещества с глиозом и накоплением липидов. Пенистые клетки обнаруживаются в мягкой мозговой оболочке, пространствах Вирхова - Робена, сосудистых сплетениях.

Сульфатидный липидоз (монохроматическая лейкодистрофия) - см. «Болезни центральной нервной системы».

Болезнь Фабри (тригексозилцерамидный липидоз) имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Обусловлена дефицитом лизосомной α-галакгозидазы А, ген которой картирован на Xq22.

Недостаточность α-галактозидазы А приводит к отложению гликосфинголипидов преимущественно в стенках мелких сосудов практически всех органов, а также в эпителии роговицы, нефротелии и клубочках почек, кардиомиоцитах, нейронах вегетативных ганглиев. Накопление липидов в эндотелии сосудов приводит к появлению там типичных пенистых клеток, суживающих просвет, одновременно нарастает эктазия пораженных сосудов. Для прижизненной диагностики широко применяется биопсия кожи. При поляризационной микроскопии в тканях выявляются отложения кристаллических гликосфинголипидов, имеющих форму «мальтийского креста».

Начинается в детстве и медленно прогрессирует. Ранние проявления включают периодические приступы сильных болей в конечностях, парестезии, диффузные поражения сосудов кожи, гипогидроз. Нарастает почечная и сердечная недостаточность, возможны нарушения мозгового кровообращения.

Болезнь Гоше (глюкозилцерамидный липидоз - типы I, II и III) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Мутантный ген картирован на 1q21.

Нарушение обмена и накопление в организме глюкозилцерамида (глюкоцереброзида) связано со снижением или отсутствием активности β-D-глюкоцереброзидазы в клетках мезенхимного происхождения.

Накопление глюкоцереброзида в гистиоцитах придает им характерный вид (клетки Гоше). Это крупные клетки диаметром от 20 до 100 мкм с эксцентрично расположенным ядром и нежнофибриллярной цитоплазмой, имеющей вид «скомканной папиросной бумаги» или «смятого шелка». Клетки слабо окрашиваются Суданом Ш, дают интенсивную ШИК-реакцию. Часто наблюдается фагоцитоз эритроцитов, реже лейкоцитов. Клетки Гоше в большом количестве накапливаются а селезенке, лимфоузлах, тимусе, печени, костном мозге, стенках и адвентиции сосудов внутренних органов, пространствах Вирхова - Робена. Нейроны головного мозга не содержат аномального липида, вместе с тем постоянно наблюдаются сморщивание и гибель нейронов, нейронофагия и глиоз. «Гошеподобные» клетки обнаруживаются у 30% больных хроническим миелолейкозом, что связывают с фагоцитозом распадающихся лейкозных клеток.

По течению выделяют три клинические формы. Взрослая или хроническая нейронопатическая форма (тип I) составляет 80% всех случаев и подобно болезни Тея - Сакса и Ниманна -Пика распространена преимущественно у евреев-ашкенази. Заболевание начинается в детском возрасте со спленомегалии с гиперспленизмом и панцитопенией, гепатомегалии, остеопороза, патологических переломов. При позднем начале течение длительное. Неврологические симптомы отсутствуют, но гистологически периваскулярно в пространствах Вирхова - Робена встречаются клетки Гоше.

Инфантильная, или острая, нейронопатическая форма (тип II) составляет 15% и протекает остро, заканчиваясь смертью к 2 годам жизни. Доминирует неврологическая симптоматика: экстензорная ригидность, мышечный гипертонус, страбизм. В головном мозге - гибель нейронов, реактивный глиоз, периваскулярные скопления клеток Гоше. Печень и селезенка увеличены. Последняя может занимать до 2/3 брюшной полости.

Ювенильная или подострая нейронопатическая форма (тип III) - встречается преимущественно у выходцев из Швеции. Гепатоспленомегалия появляется на 1-м году жизни, психические нарушения наступают в возрасте 4-8 лет. Средняя продолжительность жизни 15 лет.

Болезнь Фарбера (липогранулематоз) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Ген не картирован. Недостаточность лизосомной кислой церамидазы сопровождается накоплением церамида и других ганглиозидов в коже, лимфоузлах, центральной нервной системе, внутренних органах.

Клинические проявления: задержка психофизического развития, грубый слабый голос, высыпание множества подкожных и периартикулярных узлов, гепатоспленомегалия, увеличение лимфоузлов, поражение сердца и легких. Накопление церамида и ганглиозидов а тканях в отличие от других липидозов ведет не только к появлению пенистых клеток, но и к развитию реактивного гранулематозного процесса с наличием в гранулемах лимфоцитов, макрофагов, многоядерных гигантских клеток и исходом в фиброз. Гранулемы постоянно локализуются в коже, вокруг суставов, в гортани, клапанах сердца, плевре. Пенистые клетки ШИК-положительны, содержат сложные липиды.

Болезнь Вольмана (генерализованный ксантоматоз) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Метаболический дефект - отсутствие или снижение активности фермента во всех тканях и клетках кроме эритроцитов с накоплением триглицеридов гликолипидов и эфиров холестерина. Накапливаемые в лизосомах липиды придают клеткам пенистый вид. Отложение липидов сопровождается увеличением печени, селезенки, лимфоузлов. Характерен желтый цвет печени, селезенки, лимфоузлов, желтоватая исчерченность слизистой кишечника.

Патогномонично выпадение в зонах жировых некрозов надпочечников большого количества солей кальция, что делает возможным прижизненную диагностику рентгенологически. Начинается заболевание в первые месяцы жизни, летальный исход наступает к 6-му месяцу жизни. Клинические проявления очень близки к таковым при болезни Ниманна - Пика.

Болезнь накопления эфиров холестерина - при аллельной форме болезни Вольмана активность кислой липазы частично сохранена. Основные изменения - гепатомегалия, фиброз печени, портальная гипертензия, атеросклероз. В костном мозге и слизистой оболочке тонкого кишечника могут встречаться пенистые клетки.