Доказательная медицина и медицинская логика

Эффективные приёмы диагностики и лечения болезней передавались от учителя к ученику. Этот метод обучения имеет ряд очевидных существенных недостатков. В частности, на него влияют излишняя приверженность обучающего медицине своему эмпирически полученному опыту и невозможность или неспособность оперативно модернизировать старые методы и внедрять новые, более совершенные. Кроме того, переоценивается значимость результатов наблюдения за ограниченным числом больных без оценки пользы и вреда лечения для больного. Общепризнанные формализованные правила оценки надёжности метода обследования и лечения больного отсутствовали.

В связи с осознанием важности надёжных данных в диагностике и лечении болезней с 1980-х годов начали внедрять доказательный подход в принятии врачом клинических решений, который основан на двух требованиях:

• больше внимания уделять оценке преимуществ лечения/ диагностики болезни и риска медицинских вмешательств;
• выбирать лучшее медицинское вмешательство из пирамиды представленных в научной литературе данных, в основании которой лежат методологически слабые работы, а её вершина — самое надёжное научное исследование.

В доказательной медицине сопоставляются данные больного (частные данные) с результатами научных исследований, полученными на группе больных (общие данные).

Хорошо известно, что чем более точным является определение, тем оно менее понятно. И приведённое выше, одно из типичных определение доказательной медицины, многим кажется не совсем ясным. В связи с этим дадим более понятное, но, может быть, менее точное толкование термина «доказательная медицина». Если совсем упрощать, то доказательная медицина — клиническое суждение, основанное на надёжных научных данных или, другими словами, научных данных, которым можно доверять. Отсюда возникает естественный вопрос — значит, существуют научные данные, которым нельзя доверять? Каким же тогда образом они оказались научными?

Сразу следует исключить недобросовестное представление научных данных — подгонку результата научного исследования под ожидаемый исследователем или нужный (по той или иной причине) исследователю результат. Такие научные работы редки, и их вообще не принимают в расчёт в доказательной медицине. Речь идёт о добросовестно выполненных научных работах, результаты которых нельзя считать надёжными. Типичным примером ненадёжного результата служит научное исследование, в котором хотя и было обнаружено изменение исследуемого показателя в ожидаемом направлении, но оно оказалось недостоверным. А расширить объём исследования так, чтобы результат оказался убедительным, у авторов научной работы не хватило ресурсов (денег, больных, квалификации и т.п.).

Зачем тогда публикуют в научной литературе такие ненадёжные данные? Ответ заключается в следующем. Если такая работа единична, то её результаты нельзя использовать в клинической практике (доказательной медицине). Однако если аналогичных работ опубликовано в научной литературе достаточно много, то с помощью специального приёма (метаанализа), разработанного в рамках доказательной медицины, результаты такого рода работ можно превратить в достоверный факт.

Рассмотрим пример метаанализа, для которого выбирают научные статьи, отвечающие определённым критериям надёжности организации исследования. При этом не во всех выбранных статьях были получены достоверные результаты некоторого воздействия, допустим, лечения. Результаты этих исследований обычно представляют в виде графика, который при достаточном воображении можно рассматривать как схематическое изображение леса.

Предположим, что недостоверные результаты — следствие недостаточно большой группы обследования. Тогда объединение групп больных из статей в единую большую группу (с достоверными и недостоверными результатами) может дать в сумме высокодостоверный результат — нижняя точка на графике. Отсюда и название — метаанализ, т.е. анализ результатов за пределами («мета») отдельных статей. В итоге делается следующий «логический» вывод. Поскольку достоверный результат метаанализа получен в результате объединения статей с достоверными и недостоверными результатами, то следует полагать, что во всех включённых в метаанализ научных работах исследовавшийся эффект положителен. Причём достоверно положительный результат метаанализа в значительно степени зависит от включённых в него работ с достоверным эффектом. Чем в большем числе работ получен положительный результат и чем он достовернее, тем достовернее доказательство эффективности воздействия в метаанализе. Однако эта логика довольно спорна. Для того чтобы убедится в этом, рассмотрим график детальнее.

На графике видно, что из выбранных для метаанализа работ четыре принадлежат одной и той же исследовательской группе (Gitswiller и др.). Причём именно эта группа исследователей получила наиболее убедительные положительные результаты, а поскольку это одна группа, то в анализ включены фактически не четыре работы, а одна. Тогда если предположить (в качестве мысленного эксперимента), что эта научная группа провела исследование тенденциозно, и исключить её результаты из анализа, то из оставшихся исследований будет невозможно скомбинировать достоверный результат. В итоге оказывается, что в большинстве работ получен отрицательный результат. А если учесть, что публиковать предпочитают положительные результаты, реально представленная в научной литературе информация далека от полноты, и метаанализ не является идеальным методом доказательства надёжности лечения или диагностики болезней.

Метаанализ был предложен эпидемиологами всего лишь для расчёта необходимого числа больных, включаемых в исследование, чтобы гарантировать статистически достоверные показатели планируемого исследования, а не для вынесения категорических и окончательных суждений. По этой причине результаты метаанализа должны быть лишь основой для планирования клинических экспериментов, в которых полученный при метаанализе результат следует ещё подтвердить. Итак, даже серьёзные научные исследования, результаты которых были подвергнуты метаанализу, следует воспринимать достаточно критично. Хотя нужно отметить, что метаанализ признан лучшим из инструментов доказательной медицины.

Ещё один пример потенциальной ненадёжности некоторых научных экспериментов. Для усиления контроля за исследованием используют так называемый двойной слепой метод — ни больной (1-й уровень «ослепления»), ни врач (2-й уровень «ослепления») не знают, получает больной лекарственный препарат или плацебо («пустышку»). В конце исследования результаты лечения сравнивают. Очевидно, что препарат должен оказать существенно лучший эффект. Если в исследовании используют «ослепление», его называют контролируемым, а если при этом выбор плацебо/лекарства для лечения происходит случайным образом, такое исследование называют рандомизированным контролируемым (РКИ).

Лукавство РКИ можно проследить на примере известного анекдота об учёном. Незадачливый учёный решил проверить, где у блохи находится орган слуха. Для этого он некоторым блохам отрывал лапки и приказывал им прыгать. Так как без ног блохи переставали прыгать, учёный сделал «естественный» вывод, что орган слуха у блохи находится в лапках.

Дополним этот анекдот: предположим, что исследователь блох — добросовестный учёный, который решил подтвердить результат в РКИ. Для этого он попросил своего коллегу оторвать у некоторых блох лапки — в зависимости от того, выпали орел или решка. Затем поместить в мешочек блох с лапками и без них, а этот мешочек встряхнуть, чтобы блохи как следует перемешались. Далее он попросил коллегу вслепую вынимать блох из мешочка и класть на стол, а сам приказывал блохам прыгать и только после этого исследовал, есть у блохи лапки или нет. Очевидно, что и в этом случае прыгать не будут только блохи без лапок, и учёный окончательно «убедится», что орган слуха находится в лапках. При этом, как мы видим, соблюдены все формальные признаки правильного двойного слепого исследования:

• лапки отрывали не всем блохам (эффект «пустышки», т.е. контролируемость);
• лапки отрывали случайно (рандомизация);
• учёный, выбирающий блох, не знал, с лапками или нет блоха (первое «ослепление»);
• основной исследователь блох, который отдавал приказ блохам прыгать, не видел, есть ли у блохи лапки (второе «ослепление»).

И всё же вывод оказался неверен. Если эксперимент в целом неверно спланирован, даже самые изощрённые технические приёмы его организации ничего исправить не могут. В чём ошибка? В методе исследования, который не соответствует поставленной задаче — изучению слуха у блохи. Выбор движения живого существа в ответ на звук в качестве критерия «слышит/не слышит» в принципе не вызывает особых возражений, так как это общеизвестное наблюдение. Однако для этого животное должно обладать, по крайней мере, возможностью двигаться, которой учёный лишил блоху, отрывая ей лапки.

Исходя из этого, очевидно, что современная диагностика болезней должна быть основана на надёжных научных фактах, а это непросто, так как не все факты, опубликованные в научных статьях, доказанные.

В 2002 г. была предложена классификация степени надёжности научных данных1, в которой оценивают риск медицинского вмешательства, методологическое качество исследования, и на основании этого дают рекомендации.

Степень 1 — преимущества медицинского вмешательства над вредом здоровью очевидны и полностью оправдывают затраты, в то время как при степени 2 рекомендации менее убедительны. Буквенная степень отражает качество исследования:

• А — РКИ с несомненно надёжными результатами;
• В — РКИ с менее надёжными научными результатами;
• С — наблюдательные исследования или результаты РКИ, полученные на одной группе, эстраполируются на другие группы;
• С+ — работы с недостаточно надёжными результатами из-за малого объёма исследования или по другим причинам.

В этой классификации важную роль в оценке надёжности диагностического теста играет расчёт его чувствительности и специфичности. Чувствительность теста вычисляют по формуле:

ЧТ=ИП/(ИП+ЛО),

где ЧТ — чувствительность теста; ИП — истинно положительный результат теста; ЛО — ложноотрицательный результат теста.

Чувствительность теста — отношение числа больных с диагнозом, подтверждённым тестом (истинно положительный результат в числителе формулы), к реальному числу больных (истинно положительный + ложноотрицательный результат в знаменателе), поэтому его можно считать показателем истинной положительности теста (положителен при болезни).

Специфичность теста вычисляется по формуле:

СТ=ИО/(ИО+ЛП),

где СТ — специфичность теста; ИО — истинно отрицательный результат; ЛП — ложноположительный результат.

Специфичность теста — отношение числа здоровых лиц с диагнозом, не подтверждённым в тесте (истинно отрицательный результат в числителе формулы), к реальному числу здоровых (истинно отрицательный + ложноположительный результат в знаменателе). Его в связи с этим можно считать показателем истинной отрицательности теста (отрицателен у здоровых).

Рассмотрим на примере доказательной эндокринологии, как в рамках градаций 1А—2С оценивают некоторые диагностические тесты.

Пример. Для обоснования диагностической гипотезы «болезнь Кушинга» необходима магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза. Опухоль гипофиза при этом исследовании выявляют у 50—70% обследованных больных. Если диаметр опухоли превышает 6 мм и биохимические тесты положительны (дексаметазоновые пробы, характерные для болезни Кушинга), то диагноз считают подтверждённым (диагностическая гипотеза превращается в окончательный диагноз), и больному назначают соответствующее лечение. Однако при МРТ характерные для опухоли гипофиза изменения выявляют у 10% обследуемых, причём без каких-либо эндокринных болезней, что было показано в работе качества 1С:

У 100 здоровых добровольцев и 57 пациентов с болезнью Кушинга была проведена МРТ высокого разрешения. Полученные снимки было предложено независимо оценить трём специалистам, которым диагноз обследуемых не сообщали («ослепление»). При болезни Кушинга патологические изменения на магнитно-резонансных томограммах выявлялись в 56%, хотя они и не коррелировали с тем, что было обнаружено в процессе хирургической операции на гипофизе. У здоровых добровольцев на томограммах изменения были обнаружены в 10% случаев.

Итак, если опухоль гипофиза небольших размеров (менее 6 мм), достаточно высока вероятность, что она никакого отношения к болезни Кушинга не имеет. Более того, даже при болезни Кушинга только у половины больных на томограммах видны характерные для опухоли гипофиза изменения. Следовательно, при опухоли гипофиза малых размеров или отсутствии каких-либо изменений на магнитно-резонансных томограммах диагноз болезни Кушинга остаётся предположительным. В этих двух случаях для верификации болезни Кушинга рекомендуют проводить билатеральный забор крови из нижнего каменистого синуса для определения содержания адренокортикотропного гормона (АКТГ). Концентрация АКТГ в крови, оттекающей от гипофиза в синус, должна быть существенно выше, чем в периферическом венозном русле, если опухоль гипофиза синтезирует АКТГ (что, собственно, и есть болезнь Кушинга).

При этой диагностической процедуре катетеры для забора крови размещают в левом и правом каменистых (петрозных) синусах, и уровень АКТГ одновременно измеряют в синусах и периферических венах до и после введения кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), который стимулирует секрецию АКТГ. Полученные результаты интерпретируют в соответствии с данными, представленными в работе качества 1С+2.

В этой работе было проведено проспективное исследование 281 больного синдромом Кушинга, у которых были проведены заборы крови из каменистых (петрозных) синусов. Заборы крови на АКТГ до и после введения КРГ выполнены у 262 больных. Диагноз верифицирован хирургически у 246 пациентов. При болезни Кушинга концентрация АКТГ в каменистых синусах превышает концентрацию АКТГ в периферических венах: (а) в базальном состоянии (без введения КРГ) — в 2раза; (б) после стимуляции КРГ — в Зраза.

Чувствительность для (а) составляет 95%, для (б) — 100%, в то время как специфичность — 100% для обоих тестов. Градиент >1,4между левым и правым каменистыми синусами позволяет латерализовать поражение.

Рутинное использование забора крови на АКТГ из каменистых синусов вызывает возражения ввиду сложности процедуры, особенно в случае небольшого размера «немых» опухолей гипофиза, которые обычно не требуют каких-либо вмешательств. В связи с этим был предложен более простой альтернативный метод исследования — забор крови из яремной вены — в работе качества ниже, чем 1С+3.

В исследование включены 74 пациента с хирургически доказанной болезнью Кушинга и 14 больных с эктопическим АКТГ-синдромом (хирургически верифицирован у 11 больных, оккультный — у 3 человек). В случае забора крови на АКТГ из каменистого (петрозного) синуса чувствительность теста оказалась 98%, а специфичность — 100%. При заборе крови из яремной вены чувствительность — 83%, специфичность — 100%. В связи с этим рекомендовано при ограниченных технических возможностях для скрининговой диагностики брать кровь на АКТГ из яремной вены, при отрицательном результате и ненулевой вероятности болезни Кушинга — верифицировать диагноз забором крови из каменистого синуса.

Как видно из примера, степень надёжности исследований не превышает 1С+, что характерно для диагностических тестов: в литературе трудно найти исследование с надёжностью 1 А. Отсюда очевидно, что качество диагностики болезни определяется не только адекватным выбором теста, соответствующего предполагаемому диагнозу, но и надёжностью самого теста, которая обычно не наивысшая с точки зрения доказательной медицины.

В 1989 г. была предложена иерархия надёжности (доказательности) представляемых в научной литературе данных4, в которой отдельно рассматривают надёжность и качество научного исследования.

Пример использования этой классификации — характеристика ведущих научных работ по влиянию снижения массы тела на проявления сахарного диабета 2-го типа.

Реальный пример демонстрирует проблему практического использования этой классификации. В частности, какое следует выносить суждение, если в одних метааналитических работах показано, что лечение росиглитазоном увеличивает риск сердечно-сосудистых болезней, а в других — нет? Можем к этой проблеме подойти арифметически: чем в большем количестве метааналитических работ это установлено, тем достовернее заключение. В трёх метаанализах было показано, что росиглитазон увеличивает сердечно-сосудистый риск, а только в одном — что не увеличивает, следовательно, росиглитазон увеличивает риск сердечно-сосудистых болезней. С другой стороны, совершенно очевидно, что Lago и соавт. построили свой единичный метаанализ на очень доброкачественно проведённых РКИ, — в противоположность Cobitz, Nissen и Sign, которые исключили из своего анализа именно эти работы. Таким образом, как было указано выше, от выбора исследований в метаанализ зависит окончательный результат. Научное диабетологическое сообщество, столкнувшись с этой проблемой, раскололось на сторонников повышения сердечно-сосудистого риска на фоне лечения росиглитазоном и его противников. Однако в конечном итоге окончательное решение — исключить росиглитазон из клинической практики — было вынесено в 2010 г. на основании решения небольшой научной группы американских экспертов «Управления по лекарствам и продуктам» банальным голосованием.

Таким образом, и в настоящее время в спорных медицинских случаях решение принимают фактически интуитивно, а не в результате применения некоторых очевидных правил. Отношение медицинского научного сообщества к доказательной медицине становится наглядным, если суждения медицинских экспертов сравнить с точными математическими — невозможно результат умножения, например «2x2=4», считать правильным на основании исхода голосования группы уважаемых математиков. С результатами доказательной медицины по росиглитазону обошлись именно так! Однако справедливости ради следует заметить, что медицина всё ещё остаётся слишком сложной для человеческого интеллекта задачей, не поддающейся такой полной формализации, как «чистая» математика.

Сильная сторона доказательной медицины заключается в том, что она направляет клиническую практику от единичного опыта изучения болезни к экспертному заключению, основанному на масштабных научных исследованиях, которые непрерывно развиваются и способствуют прогрессу медицинской практики. В доказательной медицине научной основой является эксперимент, особенно РКИ, которое служит базисом клинической практики.

РКИ — очень мощный научно-исследовательский инструмент, позволяющий с высокой степенью надёжности добывать медицинские факты, но его научная изощрённость в то же время является слабой стороной с точки зрения медицинской практики. Далеко не всегда удаётся в обычной медицинской практике обследовать (лечить) больного в точном соответствии с обследованием больного, отобранного в РКИ по строгим критериям включения/исключения. Отсюда следует, что результаты, полученные в РКИ, не в полной мере можно перенести в обычную клиническую практику. Врач, учитывая результаты РКИ, обычно вынужден использовать их с некоторой долей неопределённости, выходя в той или иной степени iu пределы РКИ, рассматривая его как некий золотой стан-нарт, обычно недостижимый в клинической практике. Иначе большинство больных вообще останутся без обследования и/ или лечения.

Другое ограничение РКИ — дороговизна и сложность проведения, в результате далеко не для всех, даже распространенных, клинических ситуаций такого рода исследования проведены. Характерный пример — использование высокоэффективного отечественного антиаритмического препарата Аллапинина, которого не найдёшь ни в одной зарубежной аптеке. Если учесть, что комбинированное лекарственное лечение — правило, а не исключение, то количество возможных и необходимых РКИ становится просто необозримым и, соответственно, невыполнимым.

Ещё одно ограничение РКИ — суждения в РКИ основаны на так называемых «твёрдых» критериях — смертность, заболеваемость (инфарктом или инсультом, например) и т.п., в то время как в клинической практике решение базируется только на «суррогатных» («мягких») критериях — уровни холестерина, липопротеинов, качество жизни больного, его предпочтения и т.п. По этой причине научные исследования служат только некоторой информационной базой для врача и не являются обязательной рекомендацией, так как не учитывают реальных обстоятельств конкретного больного. И задача практикующего врача как раз и заключается в том, чтобы интегрировать научные данные в лечебно-диагностическую практику.

Принципиальное разногласие между сторонниками доказательной медицины и практикующими врачами сводится не только к отсутствию надёжных исследований, отражающих клинические и поведенческие особенности конкретных больных, но и к тому, что такие исследования вряд ли когда-либо будут выполнены. Несмотря на ряд явных достоинств РКИ, готовность к их внедрению во всеобщую повседневную практику — не одно из них. Слишком категоричная рекомендация повсеместно внедрять результаты доказательной медицины в реальную клиническую практику легко может привести к нежеланию оказывать медицинскую помощь за пределами доказательной медицины. В итоге, в крайнем варианте, вместо позитивного результата можно получить «доказательный паралич» медицинской службы.

Приведённые критические замечания о клинических научных исследованиях совсем не означают, что все научные достижения в медицине ничего не стоят. Они лишь отражают необыкновенно высокую сложность предмета научного исследования — организма человека. Несмотря на многочисленные препятствия в проведении таких исследований, научные медицинские достижения огромны. Только благодаря их внедрению в клиническую практику происходит стремительный прогресс медицины, особенно в последние десятилетия. Причём медицинские технологии прогрессируют настолько быстро, что существует необходимость непрерывного последипломного медицинского обучения.

Доказательная медицинская практика

С учётом сказанного выше целесообразнее использовать термин «доказательная медицинская практика» вместо более узкого, но чаще употребляемого термина «доказательная медицина». Доказательную медицинскую практику характеризуют следующие особенности:

• следует там, где это возможно, при принятии решения пользоваться научно доказанными данными;
• нужно использовать в клинической практике наиболее надёжные из существующих на момент принятия решения данные;
• из научно доказанных данных в практике следует использовать те, которые в наибольшей степени отвечают интересам больного.

Доказательная медицинская практика подразумевает работу высокопрофессионального врача с наиболее надёжными научными данными. В принятии клинического решения и оказании медицинской помощи профессионализм проявляется наиболее ярко в результативной диагностике и сочувственном отношении к проблемам больных, их правам и предпочтениям.

Сахарный диабет служит хорошим примером доказательной медицинской практики, по крайней мере, по четырём основным причинам:

• больной сахарным диабетом — центральная фигура оказания медицинской помощи;
• больному сахарным диабетом оказывают мультидисциплинарную медицинскую помощь;
• распространённость сахарного диабета в мире стремительно нарастает;
• наличие большой базы научно доказанных фактов.

Во-первых, лечебные и профилактические программы для больных сахарным диабетом рассчитаны на долгосрочное изменение образа жизни, которого невозможно достичь, если больной не желает меняться и если ему не оказывают профессиональную поддержку. Для внедрения доказательной медицинской практики необходимо осознание больным и врачом существующих научных рекомендаций и преимуществ (опасностей) их применения.

Во-вторых, больной нуждается в мультидисциплинарной помощи. Пациент с сахарным диабетом и в большинстве случаев его семья находятся в центре внимания диабетологической службы. Для успеха лечения в тесном сотрудничестве должны работать медицинские сёстры, диетологи, подиаторы, психологи и врачи. В результате диабетологическая служба — яркий пример доказательной медицинской практики в противовес доказательной медицине.

В третьих, из-за возрастающей распространённости сахарный диабет становится социально значимой болезнью. И наконец, существует много научно доказанных данных о лечении сахарного диабета и его осложнений, которые требуют настоятельного внедрения в широкую клиническую практику.

Каждый врач — реальный исследователь болезни, так как он всегда принимает клинические решения с некоторой долей неопределённости, поэтому должен быть готов встретиться с неожиданным диагностическим и лечебным результатом. Врачу необходимо анализировать не только получаемые данные, но и литературные источники, оценивая проявления и течение болезни, что позволяет оказать адекватную медицинскую помощь. Отсюда становится понятно, почему опытный врач ошибается реже начинающего клинициста, который, возможно, начитан больше.

Конечная цель диагностики заболевания — выявление критериев для выбора наилучшего лечения. В идеальном случае критерии лечения следует выбирать из спектра возможных, руководствуясь сопоставлением результатов лечения и плацебо. К примеру, в клиническом исследовании сравнивают два метода — А и В. В методе А оценивали уровень высокоспецифического С-реактивного белка у пациентов с ишемической болезнью сердца. В зависимости от уровня высокоспецифического С-реактивного белка назначали лечение статинами или плацебо. На фоне лечения плацебо у 24% больных развился инфаркт миокарда и только у 12% — на фоне лечения статинами. В методе В исследовали обычный С-реактивный белок, и по результатам исследования тоже назначали лечение статинами или плацебо. В результате на плацебо у 12% больных развился инфаркт миокарда, а на фоне лечения статинами — тоже у 12%. Эти результаты свидетельствуют, что метод В не позволяет выявить больных, которым следует назначать лечение, соответственно, он уступает методу А.

При отсутствии необходимых для принятия решения клинических исследований у врача, тем не менее, могут быть определённые соображения, которые позволяют ему определить группу больных, в которой эффект лечения будет отличаться от плацебо, если он принимает в расчёт такие доступные для него показатели, как побочное действие препарата, его цена и т.п. Оценив баланс между преимуществом и недостатками выбора лечения, врач может сформировать некоторую диагностическую концепцию, в которой будут обобщены его теоретические рассуждения о целесообразности выбранного лечения при наличии определённой комбинации результатов обследования больного.

Пример — метод стартового лечения сахарного диабета 2-го типа, предложенный американским диабетологом Ralph DeFronzo, — «тройной удар». Он исходит исключительно из теоретического, т.е. не проверенного в клинических исследованиях предположения, что комбинация трёх сахароснижающих препаратов — бигуанида метформина, тиазолидиндиона пиоглитазона и инкретиномиметика эксенатида (Баеты) — сможет не только снизить уровень глюкозы крови, но также восстановить функции β-клеток и вызвать обратное развитие сахарного диабета. Его диагностическая концепция в этом случае — сахарный диабет 2-го типа с нарушенной секрецией инсулина (восстанавливают эксенатид и пиоглитазон), истощением массы β-клеток поджелудочной железы (восстанавливает эксенатид), гиперсекрецией глюкагона (подавляет эксенатид) и инсулинорезистентностью (снижают метформин и пиоглитазон).

Диагностический признак/критерий и доказательная медицина

С точки зрения доказательной медицины диагностический признак (критерий) — медицинский параметр, объединяющий группу больных, которой показано определённое лечение, вытекающее из сформулированного диагноза. К примеру, при превышении концентрацией глюкозы крови порогового значения (диагностический критерий) устанавливают диагноз «сахарный диабет» и назначают сахароснижающую терапию. При этом в результате научных исследований может оказаться, что использовавшийся ранее диагностический критерий/признак должен быть изменён, и это приводит к расширению группы больных, которой выставляют соответствующий диагноз. Типичным в этом отношении примером снова является сахарный диабет. В результате обширных исследований показано, что даже минимальное превышение гликемии по сравнению с некоторым среднестатистическим показателем существенно увеличивает риск развития диабетической ретинопатии. В результате критерии диагностики сахарного диабета были пересмотрены — порог «нормы гликемии» был снижен. И те пациенты, которые по старой классификации не страдали сахарным диабетом, по новой классификации оказались больными.

Вполне возможно, что в будущем будет открыт диагностический признак, который с большей эффективностью будет выделять группу больных, которой необходимо лечение. И если при использовании нового признака группа больных, которой необходимо будет назначить лечение, окажется шире, тогда он заменит старый диагностический признак. Таким образом, если новый признак заменяет старый на принципах доказательной медицины, то его использование должно привести к расширению группы больных, которым может быть назначено эффективное лечение, или, наоборот, с его помощью можно исключить из группы пациентов, у которых лечение будет заведомо неэффективно.

Замена старого диагностического признака на новый не всегда проходит гладко. Для диагностики сахарного диабета предложено заменить исследование концентрации глюкозы крови на исследование содержания гликированного гемоглобина. Обоснование этой замены идёт через сужение группы больных, которым показана сахароснижающая терапия.

Часто диагностический критерий основан на таких статистических представлениях, как средняя норма и степень отклонения от неё. Чем в большей степени параметр отклоняется от средней величины, тем вероятнее патология. Однако неясно, что считать существенным отклонением от нормы. Статистиками выбрана относительная величина 95%. Наглядный пример — рост. Средний рост мужчины в России составляет приблизительно 175 см. При обследовании большой группы мужчин рост находится в определённых пределах у 95% мужчин. Эти крайние точки (допустим, 150 и 200 см) и выбирают за пределы нормальных значений. Этот 95% интервал нормы ещё называют в статистике «два стандартных отклонения», и с медицинской (не статистической) точки зрения он является произвольным, поскольку не основан на принципах доказательной медицины. В качестве клинического примера может служить критерий диагностики при сахарном диабете «микроальбуминурии», когда скорость экскреции альбумина с мочой превышает 2 стандартных отклонения (т.е. >20 мкг/мин). Рассмотрим на примере клинического исследования, почему выбранное пороговое значение этого критерия можно считать произвольным с точки зрения доказательной медицины.

В клиническом исследовании больных сахарным диабетом 2-го типа оценивали эффективность антигипертензивной терапии в зависимости от скорости экскреции альбумина — 20 или 40 мкг/мин. Антигипертензивное лечение не влияло на прогрессирование диабетической нефропатии, когда скорость экскреции альбумина изменялась пределах 20—40 мгк/мин (эффект не отличался от плацебо). Следовательно, точкой принятия решения о целесообразности антигипертензивной терапии, должна быть экскреция альбумина >40 мкг/мин. Однако чтобы изменить принятый статистический критерий на медицинский доказательный, одного такого исследования недостаточно. Для этого нужно ещё доказать, что критерии 20 и 40 мкг/мин не различаются и по отношению к другим ожидаемым с патофизиологической точки зрения неблагоприятным исходам сахарного диабета.

Когда диагностический признак является абсолютным (т.е. не только необходим для диагностики болезни, но и достаточен), то диагностическая логика чрезвычайно проста: наличие признака подтверждает диагноз, а его отсутствие — исключает, например, если гликемия повышена — сахарный диабет есть, а если не повышена, то его нет. Более сложная клиническая логика освещена ниже в отдельном разделе.

Специфический признак/критерий и доказательная медицина

С позиций доказательной медицины специфический признак болезни позволяет с высокой вероятностью обнаружить у больного диагностический признак. Так, если уровень гликемии натощак у обследуемого несколько повышен (так называемая нарушенная гликемия натощак), вероятность обнаружить у него явный сахарный диабет в ПТТГ существенно выше, чем при нормальной тощаковой гликемии. В этом случае нарушенная гликемия натощак — специфический признак сахарного диабета, который позволяет его обнаружить с высокой степенью вероятности в диагностическом тесте (ПТТГ). Когда специфический признак (например, гликемия натощак) используют для обследования населения, его характеризуют такие параметры, как чувствительность (насколько хорошо тест выявляет лиц с искомой болезнью, например с сахарным диабетом), специфичность (насколько хорошо исключает лиц с искомой болезнью) и отношение правдоподобия.

Однако для оценки специфического признака в качестве дифференциально-диагностического используют другие характеристики. Одна из них — число болезней, при которых присутствует этот признак. Чем меньше — тем лучше. К примеру, глюкозурия возникает при сахарном и несахарном диабете (НД), а гипергликемия — только при сахарном диабете. Следовательно, гипергликемия — лучший специфический признак, чем глюкозурия.

Другая характеристика — способность теста дифференцировать пару сравниваемых диагнозов, например уровень гормонов щитовидной железы позволяет дифференцировать токсический и нетоксический зоб.

В дифференциальной диагностике можно пользоваться и расчётами чувствительности теста. К примеру, дифференцируют две болезни, приведшие к повышению у больного АД, — альдостерому и феохромоцитому. Для диагностики альдостеромы исследуют уровень альдостерона, а феохромоцитомы — уровень метанефри-нов. И пусть чувствительность теста на альдостерон составляет 70%, а на метанефрины — 90%. Отношение этих процентов покажет величину преимущества одного теста над другим.

Медицинская логика и доказательная медицина

Из описания принципов доказательной медицины может создаться впечатление, что в медицине логика принятия решения одношаговая — назначил больному научно обоснованный диагностический тест, и диагноз готов. Однако это лишь конечный шаг логики процесса диагностики болезни, к которому нужно как-то ещё приблизиться. Ведь диагностических тестов необозримое множество, и из него нужно выбрать тот, который позволит диагностировать болезнь. Фактически врач должен предположить диагноз до того, как будет назначен диагностический тест, т.е. врач ставит правильный диагноз до назначения диагностического теста, который лишь подтверждает мнение врача. И, как видно из изложенного выше, в доказательной медицине формализация обоснования диагноза медицинским тестом сводится к таким статистическим его параметрам, как чувствительность, специфичность и другие, но это характеристики лишь последнего логического шага диагностики болезни.

Проблема обоснованного выбора диагностического теста находится за пределами методов доказательной медицины и составляет основной предмет медицинской логики. Она так нетривиальна, что только небольшая её часть поддаётся формализации, позволяющей создавать компьютерные программы поддержки диагностических решений.

Из изложенного очевидно, что можно быть высококвалифицированным специалистом в доказательной медицине и при этом не уметь правильно ставить диагнозы и, наоборот, иметь только общие представления о доказательной медицине и быть эффективным диагностом. Что, собственно, мы и наблюдаем в реальной медицинской практике.