Дифференцировка яичка и яичника
У млекопитающих гонады формируются на поверхности мезонефроса в пределах полового бугорка, образованного в результате пролиферации целомического эпителия.
До 42-го дня гестации (размер эмбриона 12 мм) гонады эмбриона не дифференцированы. К 42-му дню начинается дифференциация 300-1300 примордиальных стволовых клеток, предшественников оогоний и сперматогоний. Недостаточное количество этих клеток ведет к невозможности образования яичников, но не влияет на образование яичек. Под влиянием SRYn других генов, которые кодируют детерминацию мужского пола, гонады начинают дифференцироваться в яички на 43-50-й день гестации.
Клетки Лейдига дифференцируются к 60-му дню, и дифференциация наружных мужских гениталий заканчивается к 65-67-му дню гестации.
В гонадах, предназначенных стать яичниками, продолжается дальнейшая дифференцировка. На 77-84-й день гестации, когда дифференцировка яичек в мужском организме уже закончена, большое количество стволовых клеток входят в профазу мейоза, что характеризует деление оогоний в ооциты, в свою очередь, это отражает начало яичниковой дифференцировки из недифференцированных гонад. Последние исследования говорят о том, что деление стволовых клеток в развитии яичников стимулирует ретиноевая кислота. Sry активирует фермент, расщепляющий ретиноевую кислоту, и, таким образом, предотвращает мейоз в развивающихся яичках. Примордиальные фолликулы (маленькие ооциты, окруженные одним слоем гранулезы и базальной мембраной) становятся заметными через 90 дней. Преантральные фолликулы заметны через 6 месяцев, и полностью развитые ооциты с полостью, заполненной жидкостью, и множественными слоями гранулезных клеток формируются к рождению. В отличие от яичек, свидетельств гормональной продукции яичников плода немного.
Дифференцировка генитальных протоков
К 7-й неделе внутриутробного развития у плода есть зачатки двух половых протоков (мужского и женского). Если будет дальше развиваться мюллеров проток — из него сформируются фаллопиевые трубы, тело и шейка матки, а также верхняя треть влагалища. С другой стороны, из вольфова протока, потенциально дифференцируется придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Если функционируют яички, происходит апоптоз мюллерового протока под влиянием АМГ, димерного гликопротеина, секретируемого клетками Сертоли. Этот гормон действует локально, ипсилатерально угнетая мюл-леров проток.
Ген АМГ кодирует белок, состоящий из 560 аминокислотных остатков, чей терминальный углеводный домен имеет большое сходство с трансформирующим ростовым фактором-β (ТРФ-β) и цепью В активина и ингибина. Ген локализован на коротком плече 19-й хромосомы. АМГ секретируется клетками Сертоли сначала плода, затем мальчика до 8-10 лет и может использоваться как маркер наличия в организме клеток Сертоли. Экспрессию гена АМГ регулируют ядерный рецептор SF-1 в комбинации с WT1, SOX9 и GATA4. У человека рецептор к АМГ был клонирован и размечен на q13 12-й хромосомы. Было определено сродство этого рецептора к типу II семейства рецепторов ТРФ-β.
Дифференцировка вольфова протока обусловлена секрецией тестостерона яичками. SF-1 регулирует стероидогенез в клетках Лейдига яичек, связываясь с промоутером гена, кодирующего P450scc и Р450с17. В присутствии яичников или в отсутствие функционирующих яичек происходит дифференцировка мюллерового протока, вольфов проток инволюционирует.
Дифференцировка наружных гениталий
{module директ4}
До 8-й недели внутриутробного развития плода наружные гениталии плода не развиты, идентичны у обоих полов и могут дифференцироваться в наружные гениталии как мальчика, так и девочки. Дифференцировка наружных гениталий по женскому типу происходит в присутствии яичников, недифференцированных гонад или в отсутствие гонад. Эту точку зрения поддерживает тот факт, что яичники плода, как известно, не секретируют половые стероиды или АМГ в критический период дифференцировки внутренних протоков и наружных гениталий. Дифференцировка наружных гениталий по мужскому типу зависит от активности дигидротестотерона (ДГТ), 5а-редуцированного метаболита тестостерона. У плода мужского пола тестостерон синтезируется в клетках Лейдига, вначале автономно, затем под влиянием хорионического гонадотропина человека (чХГ) и ЛГ. Маскулинизация наружных гениталий и урогенитального синуса плода возникает под воздействием ДГТ, который образуется в клетках-мишенях из тестостерона под воздействием 5α-редуктазы. ДГТ (так же как и тестостерон) связывается со специфическим белковым рецептором в ядре клетки-мишени. Трансформированный комплекс стероид-рецептор с высокой аффинностью связывается со специфической ДНК, что инициирует ДНК-индуцированную транскрипцию при помощи РНК. Это ведет к образованию андроген-индуцированных белков, которые способствуют дифференцировке и росту клеток. Ген, который кодирует внутриклеточный андроген-связывающий протеин, локализован в области парацентромеры в области длинного плеча Х-хромосомы. Таким образом, ген, связанный с Х-хромосомой, контролирует ответ всех соматических клеток на действие андрогенов через определенные белки андрогеновых рецепторов.
Так же как и в отношении генитальных протоков, развитие наружных гениталий и урогенитального синуса у лиц женского пола наследственно детерминировано. Для дифференцировки наружных гениталий у мужчин требуется ранняя внутриутробная андрогенная стимуляция. Метаболит тестостерона ДГТ и его специфические ядерные рецепторы необходимы для маскулинизации наружных гениталий плода. ДГТ стимулирует рост полового бугорка, слияние уретральных складок, опущение лабиоскротальных валиков, из которых формируется пенис и мошонка. Андрогены также ингибируют опущение и рост везиковагинальной перегородки и дифференцировку влагалища.
Существует наиболее важный период активности андрогенов. Примерно после 12-й недели гестации не происходит опущения полового валика даже под интенсивным действием андрогенов, вследствие супрессии активности рецепторов к андрогенам в лабиоскротальных валиках; с другой стороны, воздействие андрогенов ведет к продолженному росту полового члена.
Неполная маскулинизация эмбриона мужского пола возможна вследствие:
- нарушения синтеза и секреции тестостерона плода или его превращения в ДГТ;
- дефицита или дефекта активности рецепторов к андрогенам;
- нарушения продукции или местного действия АМГ. Влияние на плод женского пола избыточного количества андрогенов из различных источников, особенно до 12-й недели полового развития, может приводить к маскулинизации наружных гениталий различной степени тяжести.