Гиперандрогения: лечение, симптомы, признаки, причины, диагностика

Наиболее заметный симптом гиперандрогении — гирсутизм, однако нужно помнить, что он далеко не всегда обусловлен гиперандрогенемией (например, может быть конституциональным). И наоборот, избыток андрогенов не обязательно сопровождается выраженным гирсутизмом — как, например, у азиаток с синдромом поликистозных яичников.

Синтез андрогенов у женщин

Андрогены — это С19-стероиды, которые секретируются из холестерина в сетчатой зоне коры надпочечников, а также в текоцитах и строме яичников. Кроме того, в этих органах и в периферических тканях андрогены могут превращаться в более активные производные (например, тестостерон — в дигидротестостерон), в эстрогены (под действием ароматазы) или инактивироваться путем конъюгации с глюкуроновой кислотой либо сульфатирования и в дальнейшем выводиться из организма.

Андрогены действуют как системно (классическая эндокринная регуляция), так и местно (паракринная или аутокринная регуляция, например, в кожных волосяных фолликулах). Они связываются с внутриклеточными андрогеновыми рецепторами, расположенными в цитоплазме. Затем комплекс гормон—рецептор перемещается в ядро, где в ходе сложного взаимодействия с другими факторами транскрипции и с белками — коактиваторами регулирует транскрипцию генов-мишеней. Кроме того, андрогены могут действовать и опосредованно, через метаболиты (например, через электрогены).

В плазме андрогены циркулируют в комплексе с рядом белков, в первую очередь — с ГСПГ. В сравнении с последним альбумин обладает гораздо большей емкостью связывания благодаря более высокой концентрации и большему общему количеству. Однако сродство андрогенов к альбумину намного ниже, поэтому основная часть тестостерона плазмы циркулирует в комплексе с ГСПГ. В таком комплексе андрогены биологически менее доступны для клеток-мишеней, чем в комплексе с альбумином. ГСПГ вырабатывается печенью. Эстрогены, в том числе принимаемые внутрь, стимулируют выработку этого белка, а андрогены, и, что особенно важно, инсулин — тормозят. Поэтому у женщин с гиперандрогенией и у мужчин уровни ГСПГ ниже. Андрогены метаболизируются в печени и в других периферических тканях, причем их метаболизм сильно зависит от уровня свободных гормонов в плазме.

Выработка андрогенов зависит от возраста и наличия ожирения. С возрастом уровень надпочечниковых андрогенов, особенно дегидроэпиандростерона, его метаболита (дегидроэпиандростерона сульфата) и андростендиона, постепенно снижается; такое снижение начинается еще до наступления менопаузы. На уровень тестостерона возраст влияет в меньшей степени; яичники продолжают вырабатывать этот гормон в довольно большом количестве и в постменопаузе.

Симптомы и признаки гиперандрогении

Клинические проявления гиперандрогении разнообразны; они обусловлены воздействием андрогенов на волосяные фолликулы и сальные железы (гирсутизм, обыкновенные угри, андрогенетическая алопеция) и на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему (нарушения овуляции и менструального цикла). При тяжелой гиперандрогении развиваются и другие признаки вирилизации.

Клинические проявления гиперандрогении

Волосяные фолликулы и сальные железы

• Гирсутизм
• Обыкновенные угри А
• ндрогенетическая алопеция

Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система

• Нарушения овуляции
• Олигоменорея
• Дисфункциональные маточные кровотечения
• Бесплодие, вызванное ановуляцией

Жировая ткань

• Ожирение по мужскому типу

Вирилизация

• Выраженный гирсутизм
• Андрогенетическая алопеция
• Низкий голос
• Гипертрофия клитора
• Ожирение по мужскому типу
• Увеличение мышечной массы
• Уменьшение молочных желез

Воздействие на волосяные фолликулы и сальные железы

В андрогензависимых зонах вместо тонких, бесцветных пушковых волос начинают расти грубые, толстые, пигментированные терминальные волосы. Воздействие андрогенов на периферические ткани зависит в основном от активности 17р-гидроксистеро-иддегидрогеназы (превращает андростендион в тестостерон) и 5α-редуктазы и от количества андрогеновых рецепторов. До начала полового созревания на туловище растут главным образом тонкие, короткие, бесцветные пушковые волосы (велюс). В пубертатном периоде повышение уровня андрогенов приводит к тому, что часть этих волос заменяется более грубыми, длинными, пигментированными терминальными волосами. Следует отметить, что терминальные волосы бровей, ресниц, затылочной и височных частей головы от андрогенов зависят мало.

Обыкновенные угри

Андрогены стимулируют выработку кожного сала и ороговение стенок фолликула, что способствует развитию себореи, фолликулита и угрей в период полового созревания и при гиперандрогении. У больных с обыкновенными угрями бывают повышены уровни андрогенов в плазме и активность 5а-редуктазы, превращающей тестостерон в дигидротестостерон. Поэтому при назначении антиандрогенов, КОК или глюкокортикоидов часто наступает улучшение.

Андрогенетическая алопеция

Избыток андрогенов, стимулирующий рост волос на лице и туловище, на волосяные фолликулы волосистой части головы, напротив, действует противоположно: волосяные фолликулы уменьшаются в размерах, вместо терминальных волос начинают расти волосы, похожие на пушковые. Андрогенетическая алопеция встречается как у мужчин, так и у женщин. У женщин протекать она может двояко. При тяжелой гиперандрогении и симптомах вирилизации наблюдается выпадение волос на теменной части головы, изменение переднего края роста волос с формированием залысин. Но чаще облысение сводится к поредению волос, преимущественно в теменной области. Примерно у 40% женщин с андрогенной алопецией находят гиперандрогению, но если принимать в расчет случаи изолированной алопеции без гирсутизма, этот показатель уменьшится до 20%.

Влияние на функцию яичников

Гиперандрогения часто сопровождается нарушениями овуляции либо вследствие нарушения секреции гонадотропных гормонов, либо в результате непосредственного действия андрогенов на яичники. На гипоталамогипофизарную систему и секрецию гонадотропных гормонов у женщин андрогены влияют опосредованно (после превращения в эстрогены) или напрямую. В эксперименте дигидротестостерон нарушал способность прогестерона контролировать частоту импульсов гонадолиберина, что приводило к повышению секреции ЛГ. Кроме того, избыток андрогенов может подавлять созревание яичниковых фолликулов, в результате чего в корковом веществе появляются множественные небольшие кисты (так называемые поликистозные яичники). Клиническим выражением расстройств функции яичников при гиперандрогении становятся нарушения менструального цикла, которые могут рассматриваться как симптом избытка андрогенов даже в отсутствие анрогензависимых поражений кожи.

Влияние на надпочечники

У 25—50% женщин с гиперандрогенией повышен уровень надпочечниковых андрогенов (например, дегидроэпиандростерона и его сульфата). Однако усиление стероидогенеза в надпочечниках и рост уровня надпочечниковых андрогенов могут быть обусловлены, по крайней мере, отчасти, вненадпочечниковыми (например, яичниковыми) андрогенами. Повышенный уровень дегидроэпиандростерона сульфата у женщин с синдромом поликистозных яичников снижается на 20—25% после назначения аналогов гонадолиберина длительного действия, хотя нормализация уровня надпочечниковых андрогенов на фоне такого лечения наблюдается редко. Секреция надпочечниковых андрогенов, особенно дегидроэпиандростерона сульфата, может усиливаться при избытке вненадпочечниковых андрогенов, что еще больше усугубляет гиперандрогению.

Ожирение

Ожирение и гиперандрогения тесно взаимосвязаны, особенно при синдроме поликистозных яичников. Неизвестно, какое из этих состояний развивается в первую очередь. При синдроме поликистозных яичников количество андрогенов, которое может превращаться в эстрогены в периферических тканях, увеличивается, в результате чего повышается уровень эстрадиола. В ходе проспективного исследования десяти молодым людям с нормальным весом, перенесшим операцию по смене пола с женского на мужской, проводили МРТ: перед назначением тестостерона, после года приема препарата и после трех лет приема. В ходе лечения вес менялся незначительно, зато существенно изменилось распределение подкожной жировой клетчатки. После года лечения ее толщина в области живота, таза и бедер существенно уменьшилась по сравнению с исходными показателями, но после трех лет лечения эти различия уже не были статистически значимыми. Масса жировой клетчатки внутренних органов, напротив, в первый год лечения практически не изменилась, хотя и выросла у тех, кто за этот период прибавил в весе. Однако после трех лет приема тестостерона этот показатель вырос на 47% по сравнению с исходным, причем, как и прежде, сильнее всего у тех, кто прибавил в весе.

Все эти данные подтверждают, что избыток андрогенов или образующихся из них эстрогенов способствует развитию ожирения по мужскому типу, что ведет к усилению инсулинорезистентности и дальнейшему росту уровня андрогенов у больных с гиперандрогенией. Не исключено опосредованное влияние андрогенов на прибавку в весе через ЦНС. Роль андрогенов в развитии ожирения не вполне ясна, но в пользу их влияния свидетельствует тот факт, что среди мужчин распространенность избыточного веса выше, чем среди женщин.

Анаболическое действие андрогенов и вирилизация

При тяжелой и длительной гиперандрогении может наблюдаться вирилизация — появление залысин в теменной части головы и надо лбом, гипертрофия клитора и тяжелый гирсутизм. В дальнейшем, особенно если гиперандрогения развилась до начала полового созревания, может измениться телосложение (атрофия молочных желез, нарастание мышечной массы) и понизиться тембр голоса. У женщин детородного возраста вирилизация почти всегда сопровождается аменореей. Чаще всего вирилизация указывает на андрогенсекретирующую опухоль. Умеренная вирилизация встречается также у девочек с тяжелой инсулинорезистентностью (например, с синдромом HAIR-AN).

Редкие причины гиперандрогении

Клиническая картина гиперандрогении наблюдается также при АКТГ-секретирующих опухолях — аденоме гипофиза (болезнь Кушинга) или эктопической опухоли. Однако синдром Кушинга встречается крайне редко (1:1 000 000), а методы его выявления не обладают стопроцентной чувствительностью и специфичностью, поэтому обследовать на синдром Кушинга всех женщин с гиперандрогенией нет необходимости. Изредка гиперандрогения может быть также следствием приема андрогенов внутрь. При беременности тяжелый гирсутизм или даже вирилизация могут иметь доброкачественную яичниковую причину, например текалютеиновые кисты, лютеомы беременности или крайне редко встречающуюся недостаточность ароматазы, при которой плацента не способна синтезировать эстрогены из андрогенов, что приводит к гиперандрогении.

Обследование при гиперандрогении

Для установления причины гиперандрогении важны в первую очередь анамнез и физикальное исследование, лабораторные же исследования необходимы в основном для того, чтобы подтвердить или опровергнуть различные диагнозы, возникающие в ходе обследования.

Обследование при подозрении на гиперандрогению

Анамнез

• Прием лекарственных средств или других андрогенсодержащих препаратов
• Воздействие на кожу раздражающих веществ
• Сведения о менструальном цикле, беременностях и родах
• Время появления и прогрессирование гирсутизма, угрей и алопеции
• Увеличение размеров конечностей или головы, изменение контуров лица, прибавка в весе
• Сведения, касающиеся образа жизни (курение, употребление спиртных напитков)

Физикальное исследование

• Оценка гирсутизма, например по модифицированной шкале Ферримана—Голлуэя
• Угри
• Андрогенетическая алопеция
• Черный акантоз и мягкие фибромы
• Признаки синдрома Кушинга
• Ожирение и его тип
• Гипертрофия клитора
• Другие признаки вирилизации

Лабораторные исследования

• ТТГ (измеряемый высокочувствительным методом)
• 17-гидроксипрогестерон в фолликулярную фазу менструального цикла
• Пролактин
• Общий и свободный тестостерон, дегидроэпиандростерона сульфат (обычно в тех случаях, когда симптомы гиперандрогении незначительны или вызывают сомнения)
• Уровень инсулина натощак и после приема пищи

Анамнез

Собирают подробный анамнез: прием лекарственных средств и других препаратов, содержащих андрогены: воздействие на кожу раздражающих веществ; данные о менструальном цикле, беременностях и родах; время появления и прогрессирование гирсутизма; увеличение размера конечностей или головы, изменение формы лица, прибавка в весе; наличие залысин, выпадения волос и угрей; выясняют также, имеются ли сходные заболевания у ближайших родственников. Диабет у ближайших родственников — важный прогностический фактор дисфункции β-клеток у больного. Анамнез должен включать также сведения, касающиеся образа жизни (курение, употребление спиртных напитков).

Физикальное исследование

Обращают внимание на признаки синдрома Кушинга, наличие черного акантоза, залысин, угрей, на характер и распределение волос на теле. Широко применяется шкала для оценки степени гирсутизма, являющаяся видоизменением шкалы, предложенной в 1961 г. Ферриманом и Голлуэем. Ищут признаки вирилизации и маскулинизации (как правило, они хорошо заметны). О гипертрофии клитора обычно говорят, если произведение продольного и поперечного диаметров головки клитора превышает 35 мм² (в норме оба диаметра составляют примерно 5 мм). Обращают внимание на признаки инсулинорезистентности: ожирение, особенно по мужскому типу, наличие черного акантоза и мягких фибром. У женщин при ожирении по мужскому типу отмечаются дислипопротеидемия, повышенная по сравнению с ожирением по женскому типу инсулинорезистентность, более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и более высокая общая смертность. Тип ожирения легче всего оценить по окружности талии, измеренной в наиболее узкой части живота, обычно чуть выше пупка. Окружность талии у женщин более 80 см свидетельствует о наличии избытка висцерального жира и считается отклонением от нормы, хотя заболеваемость и смертность заметно возрастают при показателе 88 см и более.

Лабораторные исследования

Целью является исключение определенных заболеваний со сходными проявлениями и, при необходимости, подтверждение гиперандрогении. Кроме того, выявляют наличие метаболических нарушений. Заболевания, которые следует исключить при подозрении на гиперандрогению, — патология щитовидной железы, гиперпролактинемия, синдром HAIR-AN и андрогенсекретирующие опухоли. Патологию щитовидной железы исключают, определив уровень ТТГ при помощи высокочувствительного метода.

Как уже говорилось, даже если больная с гирсутизмом утверждает, что менструальный цикл у нее регулярный, нужно удостовериться, что нарушений овуляции нет; обычно составляют график базальной температуры. При нарушениях овуляции возможен синдром поликистозных яичников. Нужно определить также уровень пролактина, чтобы исключить гиперпролактинемию, и уровень инсулина и глюкозы натощак, чтобы исключить синдром HAIR-AN.

Выявление метаболических нарушений

Метаболические нарушения часто встречаются при синдроме поликистозных яичников, а при синдроме HAIR-AN — всегда. При синдроме HAIR-AN наличие инсулинорезистентности очевидно, но при синдроме поликистозных яичников это не всегда так. К сожалению, точных, недорогих и воспроизводимых методов анализа для оценки чувствительности к инсулину в обычной практике не существует. В научно-исследовательских учреждениях обычно применяют стимуляционные и супрессивные пробы, например эугликемическую пробу, и внутривенный тест на толерантность к глюкозе с частым отбором образцов крови, но в повседневных условиях при обследовании больных с гиперандрогенией они применяются редко.

Лучевая диагностика

УЗИ малого таза при гиперандрогении позволяет уточнить наличие ановуляторных нарушений и поликистозных изменений яичников. При этом надо помнить, что поликистозные яичники можно обнаружить при многих заболеваниях, вызывающих гиперандрогению, а не только при синдроме поликистозных яичников. Ценность УЗИ с использованием влагалищного датчика повышается при ожирении, поскольку выявить патологические образования в яичниках у таких женщин при осмотре затруднительно.

При подозрении на андрогенсекретирующую опухоль для исключения опухоли надпочечников размером более 5 мм и для выявления двусторонней гиперплазии коры надпочечников в случае АКТГ-секретируюшей опухоли показана КТ или МРТ надпочечников. Однако, поскольку у 2% населения имеются бессимптомные аденомы надпочечников (выявляются случайно), обнаружение опухоли не всегда означает именно андрогенсекретирующую опухоль и может спровоцировать инвазивные и при этом ненужные процедуры. Поэтому КТ и МРТ надпочечников проводят лишь тогда, когда симптомы четко указывают на надпочечниковую причину. В редких случаях для того, чтобы установить локализацию андрогенсекретирующей опухоли, проводят селективную катетеризацию надпочечниковых вен или сцинтиграфию с ,3β-холестерином.

Лечение гиперандрогении

Лечение гиперандрогении в основном симптоматическое.

Оно преследует четыре основные цели:

1. нормализация менструального цикла;
2. устранение кожных проявлений;
3. устранение и профилактика сопутствующих метаболических нарушений;
4. лечение бесплодия, вызванного ановуляцией.

Методы лечения направлены на подавление синтеза андрогенов, блокаду их периферического действия, коррекцию инсулинорезистентности и дислипопротеидемии (если они есть), устранение кожных проявлений заболевания с помощью местных, механических или косметических средств. В большинстве случаев используется несколько методов. Способы нормализации менструального цикла и устранения кожных проявлений, в первую очередь гирсутизма, обсуждаются ниже.

Основные цели при лечении гиперандрогении

Регуляция менструального цикла

• КОК
• Циклический или постоянный прием прогестагенов
• Глюкокортикоиды
• Препараты, повышающие чувствительность к инсулину
• Изменения в образе жизни
• Хирургическое вмешательство (коагуляция яичников)

Устранение кожных проявлений (гирсутизма, угрей, алопеции)

• Снижение уровня андрогенов
• КОК
• Аналоги гонадолиберина длительного действия
• Блокаторы андрогеновых рецепторов
• Спиронолактон
• Флутамид
• Ципротерон
• Ингибиторы 5α-редуктазы
• Финастерид
• Подавление роста волос местными средствами
• Ингибиторы орнитиндекарбоксилазы
• Механические и косметические способы удаления волос
• Электроэпиляция
• Удаление волос лазером
• Косметические процедуры (бритье, химическая эпиляция, обесцвечивание)

Устранение и профилактика сопутствующих метаболических нарушений

• Препараты, повышающие чувствительность к инсулину
• Изменения в образе жизни

Лечение бесплодия, вызванного ановуляцией

• Кломифен
• Препараты гонадотропных гормонов
• Аналоги гонадолиберина в импульсном режиме
• Хирургическое вмешательство (коагуляция яичников)
• Изменения в образе жизни

Нормализация менструального цикла

Нормализация менструального цикла снижает риск дисфункциональных маточных кровотечений и вызванной этими нарушениями анемии. Как правило, назначают КОК, прогестагены в циклическом или постоянном режиме.

Комбинированные оральные контрацептивы

КОК снижают уровень гонадотропных гормонов и, следовательно, выработку яичниковых андрогенов. Содержащиеся в КОК эстрогены симулируют синтез ГСПГ и, как следствие — снижают уровень свободного тестостерона. Прогестагены в составе КОК могут ингибировать 5α-редуктазу и блокировать связывание андрогенов с рецепторами. И наконец, КОК способны подавлять синтез надпочечниковых андрогенов, хотя механизм подобного действия пока не ясен. КОК нормализуют менструальный цикл и снижают риск гиперплазии эндометрия и рака тела матки при гиперандрогении любого происхождения. Лучше всего (хотя и не обязательно) выбирать КОК, содержащий прогестаген с антиандрогенным действием: ципротерон, хлор-мадинон (Белара), диеногест, дроспиренон. При использовании КОК женщинами с синдромом поликистозных яичников активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может негативно отразиться на метаболизме, и в этой связи определенные преимущества имеют препараты, например Мидиана и Димиа, в состав которых входит дроспиренон, обладающий, помимо антиандрогенной, антиминералокортикоидной активностью. Эндогенному прогестерону, дефицит которого при ановуляторных состояниях неизбежен, присущи небольшой антиандрогенный и антиминерало-кортикоидный эффекты.

Хотя это не изучалось специально, замечено, что КОК, содержащие 30—35 мкг этинилэстрадиола, обычно реже приводят к прорывным кровотечениям. Это утверждение не относится к подросткам, у которых чувствительность к половым стероидам выше, чем у взрослых женщин. Микродозы этинилэстрадиола лучше переносятся, но пропуск таблетки такого КОК с большей вероятностью может привести к неэффективной контрацепции.

Циклический или постоянный прием прогестагенов

Нормализовать менструальный цикл при гиперандрогении, особенно в случае аменореи, можно также путем назначения прогестагенов в циклическом режиме. Поскольку иногда прогестагены могут стимулировать овуляцию и поскольку не у всех больных овуляция полностью нарушена, женщинам, ведущим половую жизнь, лучше назначать внутрь микронизированный прогестерон (100—200 мкг дважды в сутки) или дидрогестерон (10 мг дважды в сутки), а не синтетические прогестагены, производные нортестостерона.

Препараты, повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину

Разработанные изначально для лечения сахарного диабета типа 2, сейчас эти препараты применяются также при синдроме поликистозных яичников. Сюда относятся метформин и производные тиазолидиндиона. Обнадеживающие результаты получены также в отношении ряда других препаратов (например, акарбозы).

Метформин

Метформин, относящийся к бигуанидам, подавляет глюконеогенез в печени. Побочные эффекты диарея, тошнота и рвота, вздутие живота, метеоризм, потеря аппетита — они наблюдаются в 30% случаев. В редких случаях возможно развитие лактацидоза; у предрасположенных лиц его может спровоцировать в/в введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, хотя в основном это случается при декомпенсированном сахарном диабете или нарушенной функции почек. При синдроме поликистозных яичников метформин нормализует менструальный цикл, приводя к регулярным менструациям, по разным данным, в 40 или даже в 100% случаев. Существует несколько объяснений положительного влияния метформина на стероидогенез: снижение активности CYP17, подавление продукции андростендиона за счет непосредственного действия на текоциты, снижение стимулированной ФСГ активности Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы, уровня белка StAR, активности CYP11A1 в гранулезных клетках. Молекулярные механизмы действия метформина на яичник до конца не ясны, но в недавних исследованиях было показано, что метформин повышает экспрессию АМФ-активируемой протеинкиназы в гранулезных клетках. Применение метформина ведет к уменьшению уровня андрогенов и, при продолжительности терапии не менее 6 мес, антимюллерова гормона. Интересно, что достоверное снижение уровня антимюллерова гормона наблюдается у женщин, у которых на фоне терапии метформином восстановился регулярный менструальный цикл, в то время как неэффективность метформина была сопряжена со сохранением повышенной концентрации антимюллерова гормона. При синдроме поликистозных яичников метформин принимают в дозе 1500—2000 мг/сут, хотя в 15—30% случаев при этом могут развиться осложнения со стороны ЖКТ. Первоначальное назначение метформина в более низкой дозе и затем ее постепенное увеличение до полной в течение 2—4 нед, а также применение в виде препаратов длительного действия может снизить частоту побочных эффектов.

Производные тиазолидиндиона

Производные тиазолидиндиона являются агонистами рецепторов PPAR-γ (ядерных рецепторов у, активируемых индукторами пероксисом).

Тиазолидиндионы (пиоглитазон) и метформин сравнивались в рандомизированных контролируемых исследованиях. Действие этих препаратов на уровень глюкозы в плазме натощак, уровень тестостерона, оценку по шкале Ферримана—Голлуэя достоверно значимо не различалось, однако прием метформина, в отличие от пиоглитазона, сопровождался снижением веса.

Снижение веса

По предварительным данным, тип диеты (например, содержание углеводов 15—25% вместо 45%) менее важен по сравнению с общим содержанием калорий. Однако диета с низким (25%) содержанием углеводов лучше нормализует уровень инсулина в крови натощак, соотношение глюкозы и инсулина и содержание триглицеридов: по-видимому, при инсулинорезистентности такая диета предпочтительнее. Четкие рекомендации в отношении диетических предпочтений при синдроме поликистозных яичников можно будет выработать лишь после проспективных исследований.

Хирургическое вмешательство

Овуляторная функция может нормализоваться после клиновидной резекции или лапароскопической коагуляции яичников и сохраняться в течение 10—20 лет.Но если женщина не стремится к рождению ребенка, при синдроме поликистозных яичников лапароскопическая коагуляция не имеет особых преимуществ перед приемом КОК ив настоящее время как метод нормализации менструального цикла не используется.