Надпочечники при ВИЧ

В случаях сниженной реакции надпочечников на стимуляцию неясно, нужно ли проводить заместительную стероидную терапию или увеличивать дозы глюкокортикоидов (или минералокортикоидов) в стрессорных ситуациях, особенно при исходно нормальном или повышенном уровне этих гормонов. Лечение оппортунистических инфекций или самого СПИДа приводит у многих больных к нормализации функции надпочечников.

Оппортунистические инфекции и опухоли

Из надпочечников больных, умерших от СПИДа, часто высеваются различные микроорганизмы, хотя, как уже отмечалось, явная надпочечниковая недостаточность у таких больных обнаруживается редко. Цитомегаловирус вызывал некроз надпочечников, но количество пораженной ткани не достигало 90%, необходимых для проявления надпочечниковой недостаточности. Однако, по предварительным данным, у больных СПИДом с ЦМВ-ретинитом частота надпочечниковой недостаточности превышала таковую у больных без ЦМВ-ретинита. Реже из надпочечников больных высевались Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, P. carinii и Toxoplasma gonadii. Кроме того, надпочечники могут поражаться саркомой Капоши и лим-фомой, но это, опять-таки, редко приводит к надпочечниковой недостаточности.

Глюкокортикоиды

Некоторые клиницисты расценивают слабость и потерю массы тела при СПИДе как признак надпочечниковой недостаточности. Нередко наблюдаются и субклинические нарушения глюкокортикоидной функции. Уровень кортизола у ВИЧ-инфицированных больных обычно нормален, но может быть и повышенным. Концентрация АКТГ у больных с высоким уровнем кортизола также нормальна или повышена. Возможно, повышение уровня кортизола обусловлено действием цитокинов; интерлейкин (ИЛ)-1 и фактор некроза опухолей (ФНО) могут прямо стимулировать секрецию кортизола, а ИЛ-1 и ИЛ-6 — секрецию КРГ и АКТГ. Повышение уровня кортизола может быть также реакцией на саму ВИЧ-инфекцию. Степень возрастания отношения кортизол/дегидроэпиан-дростерон (ДГЭА) коррелирует с тяжестью состояния (истощением) больных.
Реакция кортизола на высокую дозу АКТГ (250 мкг) почти всегда нормальна. Однако у многих больных при пробе с меньшей дозой АКТГ обнаруживается снижение надпочечниковых резервов. Стимуляционная проба с тетракозактидом (10 мкг) выявляла глюкокортикоидную недостаточность у 21% амбулаторных ВИЧ-инфицированных больных и почти у 50% больных с далеко зашедшими стадиями СПИДа. С помощью пробы с КРГ снижение резервов АКТГ или кортизола находили примерно у 50% больных, у которых количество СБ4⁺-лимфоцитов было меньше 500/мкл. Таким образом, у ВИЧ-инфицированных больных, как и при других инфекциях и тяжелых заболеваниях, резервы гипофиза или надпочечников могут быть снижены.
При ВИЧ-инфекции возможны некоторые нарушения биосинтеза кортикостероидов: до и после стимуляции АКТГ находили снижение синтеза стероидов по 17-дезокси-пути (образование кортикостерона, дезоксикортикостерона и 18-гидро-ксидезоксикортикостерона) при нормальной или повышенной продукции 17-гидроксистероидов (кортизола). Неясно, является ли это ранним признаком развивающейся надпочечниковой недостаточности или отражает адаптацию к стрессу в условиях инфекции. Легкие сдвиги в биосинтезе кортикостероидов не приводили к изменению уровня свободного кортизола в суточной моче.
У ВИЧ-инфицированных больных наблюдалась резистентность к глюкокортикоидам. Этот синдром характеризуется слабостью, истощением, исхуданием и гиперпигментацией на фоне повышенного уровня кортизола и несколько повышенного содержания АКТГ в плазме. У таких больных обнаружено снижение сродства глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах к лигандам, связанное с хроническим воздействием интерферона-а. Частичная резистентность к глюкокортикоидам может объяснять повышение уровня кортизола, обнаруживаемое у некоторых ВИЧ-инфицированных больных, но частота и клиническое значение данного синдрома остаются неизвестными.

Надпочечниковые андрогены

{module директ4}

При ВИЧ-инфекции снижен базальный уровень надпочечниковых андрогенов, и нарушена их реакция на стимуляцию АКТГ. Снижение экскреции надпочечниковых андрогенов с мочой наблюдалось на всех стадиях ВИЧ-инфекции, как и у других больных в реанимационных отделениях, свободных от этой инфекции. Тем не менее у женщин, инфицированных ВИЧ, уровень надпочечниковых андрогенов снижен в большей степени, чем у женщин без СПИДа. Таким образом, эти изменения могут быть неспецифичными для ВИЧ-инфекции, отражая физиологическую реакцию на любое тяжелое заболевание. По данным двух исследований, снижение уровня ДГЭА позволяет судить о прогрессии СПИДа независимо от количества СO4⁺-клеток. ДГЭА in vitro ингибирует репликацию ВИЧ; поэтому не исключено, что снижение уровня этого стероида влияет на течение ВИЧ-инфекции. Однако эффективность заместительной терапии ДГЭА при этой инфекции не установлена.

Минералокортикоиды

Нарушения электролитного обмена у ВИЧ-инфицированных больных наблюдаются редко. Базальные и стимулированные АКТГ уровни альдостерона обычно нормальны. Вместе с тем в проспективных исследованиях почти у 50% больных обнаружено снижение реакции альдостерона на АКТГ по мере прогрессирования СПИДа, хотя базальный уровень альдостерона и активность ренина плазмы оставались нормальными, и клинические признаки гипоальдостеронизма отсутствовали.

Влияние медикаментозного лечения

Некоторые медикаментозные средства, применяемые в лечении СПИДа, могут нарушать метаболизм глюкокортикоидов. Кетоконазол ингибирует ферменты цитохрома Р450 (P450_scc и Р450с11) и синтез кортизола, приводя к развитию надпочечниковой недостаточности у больных со сниженными резервами этих желез. Мегестрол обладает собственной кортизолоподобной активностью и, действуя на центры регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижает содержание АКТГ и кортизола. У больных, получающих мегестрол, реакция кортизола и АКТГ на метирапон ослаблена. У таких больных могут иметь место типичные проявления синдрома Кушинга, а при отмене мегестрола — признаки надпочечниковой недостаточности. Некоторые ингибиторы ВИЧ-протеазы (ИП) блокируют распад стероидных гормонов под действием CYP3A4, поэтому могут приводить к развитию синдрома Кушинга, даже у больных, не получающих стероидной терапии.
Средства, используемые для лечения сопутствующих СПИДу заболеваний, иногда вызывают нарушения электролитного обмена, имитирующие сдвиги в секреции минералокортикоидов. Триметоприм нарушает функцию натриевых каналов в дистальных отделах нефрона и снижает экскрецию калия, что может сопровождаться гиперкалиемией. Гиперкалиемия наблюдалась и при применении пентамидина (вероятно, вследствие нефротоксического действия этого препарата). Сульфониламиды могут вызывать интерстициальный нефрит и гипорениновый гипоальдостеронизм, а амфотерицин В — потерю калия и магния с мочой. ИП, по-видимому, не влияют на уровень кортизола в плазме, но данные о содержании свободного кортизола в моче или экскреции 17-гидроксикортико-стероидов противоречивы.

Резюме

В целом лишь немногие данные свидетельствуют о клинически значимом нарушении экскреции надпочечниковых стероидов при СПИДе. Легкие сдвиги в синтезе глюкокортикоидов и андрогенов могут отражать адаптивную реакцию на стресс и наблюдаются также при других заболеваниях. У ВИЧ-инфицированных больных с симптомами недостаточности надпочечниковых гормонов следует проводить те же стимуляционные пробы, что и в отсутствие ВИЧ-инфекции. В случаях снижения базальных уровней глюко- или минералокортикоидов и нарушения их реакции на стимуляцию назначают заместительную терапию физиологическими дозами этих гормонов. При тяжелых сопутствующих заболеваниях дозы глюкокортикоидов необходимо увеличивать (обычно до 150-300 мг гидрокортизона или эквивалентных препаратов в сутки).
Лечение ВИЧ-инфицированных больных с повышенным базальным уровнем кортизола и слабой его реакцией на стимуляцию АКТГ представляет трудную проблему. Аналогичные сдвиги наблюдаются и у серонегативных лиц с другими тяжелыми заболеваниями, причем лечение этих заболеваний восстанавливает состояние надпочечников. Хроническая глюкокортикоидная терапия ВИЧ-инфицированных больных, у которых и без того нарушена иммунная система, может иметь тяжелые последствия. Большинство из них, даже при ослабленной реакции кортизола на стимуляцию, не нуждаются в длительной заместительной терапии глюкокортикоидами во время острых заболеваний. Обычно в эти периоды достаточно проводить короткие курсы стероидной терапии.