Главная»Здоровье»Медицина»Эндокринология»Преждевременный пубертат (преждевременное половое развитие)

Преждевременный пубертат (преждевременное половое развитие)

Преждевременный пубертат (преждевременное половое развитие)

Появление вторичных половых признаков у мальчика младше 9 лет является преждевременный пубертатом по мнению всех экспертов.

.

Тем не менее существуют противоречивые мнения по поводу верхней границы возраста полового созревания для девочек. Основываясь на имеющихся данных, принято считать, что преждевременным пубертатом является появление вторичных половых признаков у девочек европеоидной расы младше 7 лет и девочек негроидной расы младше 6 лет. Тем не менее если половое созревание начинается раньше 8 лет — это все еще остается показателем высокого риска данного заболевания. У ребенка необходимо исключить любые признаки нарушений центральной нервной системы или другие возможные причины заболевания; описано достаточное количество случаев, в которых причиной преждевременного полового развития девочек младше 8 лет являлось органическое поражение. Если причиной преждевременного полового развития является ранняя активация гипоталамо-гипофизарной оси и состояние является гонадотропин-зависимым, диагноз звучит как центральное (полное или истинное) преждевременное половое развитие; если у мальчиков имеется эктопическая продукция гонадотропинов или у детей обоих полов отмечается автономная секреция половых стероидов, и состояние не является гонадотропин-зависимым, диагноз звучит как неполное преждевременное половое развитие. Если наблюдается феминизация у девочек и вирилизация у мальчиков — развитие называют изосексуальным, но если феминизация наступает у мальчиков, а вирилизация у девочек — это называют гетеросексуальным развитием. При любых видах преждевременного развития наблюдается увеличение скорости роста, соматическое развитие и созревание скелета. Если заболевание не диагностировано, на ранних стадиях заболевания может отмечаться быстрое увеличение роста, однако из-за быстрого закрытия эпифизов конечный рост будет снижен. Парадокс, что высокий ребенок станет низкорослым взрослым. Без лечения содержание ИРФ-1 в крови может быть повышено по сравнению с возрастными нормами, однако будет адекватным для пубертатных референсных значений.

 

Центральное (полное или истинное) преждевременное половое развитие


Конституциональное центральное(полное или истинное) преждевременное половое развитие
Дети, у которых наблюдается изосексуальное развитие в возрасте более чем на 2,5 SD ниже средних показателей, могут просто находиться в нижней части кривой распределения возраста начала пубертата; часто это семейная предрасположенность к раннему началу полового развития. Истинное преждевременное половое развитие может быть в редких случаях аутосомно-доминантным или (у мальчиков) Х-сцепленным аутосомно-доминантным признаком.


Идиопатическое центральное(полное или истинное) изосексуальное преждевременное половое развитие
У детей с изосексуальным ранним развитием без семейной предрасположенности к раннему началу пубертата и без органических заболеваний центральной нервной системы заболевание считается идиопатическим. У таких пациентов можно обнаружить некоторые неврологические отклонения, такие как признаки эпилепсии на электроэнцефалограмме или задержка общего развития. Половые признаки могут развиваться постепенно или скачкообразно. Концентрации гонадотропинов и половых стероидов, а также ответ на введение ГнРГ или его аналогов сходны с показателями у здоровых лиц. При идиопатическом центральном преждевременном половом развитии, как и при всех формах истинного изосексуального развития, первым признаком у мальчиков является увеличение яичек; у девочек первым признаком является увеличение груди или — редко — появление лобкового оволосения. У девочек идиопатическое преждевременное половое развитие встречается чаще, чем у мальчиков. У детей с преждевременным половым развитием есть тенденция к ожирению, так как без лечения у них повышается индекс массы тела.

Классификация преждевременного пубертата


Центральное(полное или истинное) ГнРГ-зависимое изосексуальное преждевременное половое развитие

 

  • Конституциональное
  • Идиопатическое
  • На фоне заболеваний ЦНС (в том числе врожденных дефектов)
  • Опухоли
  • Инфекции
  • Травмы
  • Облучение
  • Последствия введения андрогенов


Неполное ГнРГ-независимое изосексуальное преждевременное половое развитие

 

  • Мужчины
  • Гонадотропин-секретирующие опухоли
  • Избыточная продукция андрогенов
  • Опухоли яичка или надпочечников
  • Вирильная форма ВДКН
  • Преждевременное созревание клеток
  • Лейдига и терминального эпителия
  • Женщины
  • Кисты яичника
  • Эстроген-продуцирующие опухоли
  • Тяжелый декомпенсированный гипотиреоз
  • Мужчины и женщины
  • Синдром МакКуна-Олбрайта


Неполное контрсексуальное преждевременное половое развитие

 

  • Мужчины
  • Эстроген-продуцирующие опухоли
  • Женщины
  • Андроген-продуцирующие опухоли
  • Вирильная форма ВДКН

 

Ятрогенное преждевременное половое развитие вследствие введения гонадотропинов или половых стероидов
Варианты полового развития

 

  • Преждевременное телархе
  • Преждевременное менархе
  • Преждевременное рубархе
  • Подростковая гинекомастия


Расстройства центральной нервной системы


1. Опухоли. Опухоли центральной нервной системы чаще встречаются у мальчиков, чем у девочек, однако могут быть у детей обоего пола, поэтому настороженность должна быть в любом случае. Оптические или гипоталамические глиомы, астро-цитомы, эпендиомы, герминомы и другие опухоли центральной нервной системы могут вызвать преждевременное половое развитие из-за повреждения нейрональных путей, которые ингибируют секрецию ГнРГ и таким образом блокируют секрецию гонадотропинов. Пациенты с оптическими глиомами и нейрофиброматозом 1-го типа могут иметь преждевременное половое развитие, однако при изолированном нейрофиброматозе 1-го типа (без оптической глиомы) нарушения полового развития не будет никогда. Интересно отметить, что краниофарингиомы, которые обычно приводят к задержке пубертата, также могут вызвать преждевременное половое развитие. Для радиочувствительных опухолей часто показано облучение в тех случаях, когда невозможно радикальное нейрохирургическое удаление. Гамартома серого бугра содержит ГнРГ и нейросекреторные клетки, которые находятся в срединной возвышенности; эта опухоль может приводить к преждевременному половому развитию, секретируя ГнРГ. Некоторые гипоталамические гамартомы, ассоциированные с преждевременным половым развитием, не продуцируют ГнРГ, однако содежат трансформирующий ростовой фактор (ТРФ)-ос, который стимулирует секрецию ГнРГ. Благодаря новейшим методам визуализации центральной нервной системы, гамартомы с их характерными радиологическими признаками гораздо чаще стали выявлять у пациентов, которым ранее ставили диагноз идиопатического преждевременного развития. Эти опухоли обычно не растут, и у пациентов без выраженных симптомов сдавления нет риска появления этих симптомов в дальнейшем. Наиболее тяжелым проявлением гамартомы обычно является преждевременное половое развитие. Из-за особенностей локализации гамартомы, нейрохирургическое удаление опухоли является опасной альтернативой лечению агонистами ГнРГ.
Опухоли или другие аномалии центральной нервной системы могут быть причиной не только преждевременного полового развития, но и недостаточности ГР. Кроме того, недостаточность ГР может возникать после лучевой терапии по поводу опухолей ЦНС, даже если этого нарушения не было исходно до облучения. Такие пациенты растут гораздо быстрее, чем пациенты с изолированной недостаточностью ГР, но медленнее, чем дети с классическим преждевременным половым развитием и адекватной секрецией ГР. Недостаточность ГР может становиться заметной клинически после успешного лечения преждевременного полового развития. Во время диагностики заболевания необходимо помнить о возможности сочетания этих двух состояний.


2. Другие причины истинного преждевременного полового развития. Центральное преждевременное половое развитие могут вызвать инфекционные или гранулематозные процессы гипоталамуса — энцефалит, абсцесс головного мозга, постинфекционные (постхирургические или врожденные) супраселлярные кисты, саркоидоз, туберкулезные гранулемы. Преждевременное половое развитие, возникающее на фоне супраселлярных кист или гидроцефалии, частично поддается хирургической коррекции. Последствием травмы головного мозга может быть как преждевременный пубертат, так и его задержка. Облучение центральной нервной системы по поводу острой лимфобластной лейкемии или перед пересадкой костного мозга обычно сопровождается недостаточностью тех или иных гормонов, однако увеличивается число сообщений о случаях преждевременного полового развития после подобного лечения. Дозы менее 18 Гр могут приводить к центральному преждевременному половому развитию, в то время как при более высоких дозах облучения чаще развивается недостаточность гормона роста. Эпилепсия и задержка развития могут сопровождаться центральным преждевременным половым развитием в отсутствие анатомических аномалий центральной нервной системы.


Вирилизирующие синдромы

У детей с длительно нелеченной врожденной дисфункцией коры надпочечников и опережающим костным возрастом может преждевременно дебютировать половое развитие после начала супрессивной терапии глюкокортикоидами. Такая же ситуация может возникнуть у детей с вирилизирующими опухолями после удаления опухоли или у тех, кто длительное время получал терапию андрогенами, после прекращения терапии. Складывается впечатление, что созревание гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси ускоряется при любом состоянии, сопровождающемся повышенной секрецией андрогенов и опережающим костным возрастом.

 

Неполное изосексуальное преждевременное половое развитие у мальчиков


У мальчиков преждевременное половое развитие может манифестировать без созревания гипоталамо-гипофизарной оси в двух случаях: (1) эктопическая или автономная эндогенная секреция чХГ или ЛГ либо введение экзогенного чХГ, гонадотропины стимулируют продукцию тестостерона клетками Лейдигами; (2) автономная эндогенная секреция андрогенов яичками или надпочечниками или ятрогенный прием андрогенов. (У девочек секреция чХГ не приводит к развитию вторичных половых признаков.)


Гонадотропин-секретирующие опухоли
К опухолям этого типа относятся гепатомы или гепатобластомы, тератомы или хориокарци-номы средостения, половых желез, забрюшинного пространства или шишковидной железы, а также герминомы центральной нервной системы. Яички обычно увеличены, но не до такой степени, как это наблюдается при центральном преждевременном половом развитии.


Автономная андрогенная секреция
Секреция андрогенов может быть повышена вследствие врожденного ферментного дефекта в коре надпочечников, а именно недостаточности 21-гидроксилазы (Р450с21) или 11β-гидроксилазы (Р450с11β); вирилизирующей карциномы надпочечника; опухоли из интерстициальных клеток яичка, а также преждевременного созревания клеток Лейдига и сперматогенных клеток. Ныне распознаваемые формы врожденной дисфункции коры надпочечников с поздним началом (обычно дефицит 21-гидроксилазы) могут манифестировать годы спустя после рождения ребенка без признаков внутриутробной или неонатальной вирилизации. В яичках может находиться остаточная ткань надпочечника — как следствие общего для половых желез и надпочечников эмбрионального источника происхождения, — и в условиях избыточной продукции АКТГ в случае врожденной дисфункции надпочечников эта ткань может увеличиваться (иногда значительно) и секретировать надпочечниковые андрогены.
У мальчиков с семейным гонадотропин-независимым преждевременным созреванием клеток Лейдига и сперматогенных клеток содержание тестостерона в крови соответствует пубертатным значениям, однако содержание гонадотропинов и ответ ЛГ на введение экзогенного аналога ГнРГ соответствует препубертатной стадии или даже ниже, так как автономная секреция тестостерона подавляет продукцию ГнРГ. Причина этого доминантного состояния, встречающегося только у лиц мужского пола, заключается в активации ЛГ-рецепторов, что приводит к постоянной повышенной продукции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в отсутствие Л Г. Рецепторы все время находятся как бы во «включенном» состоянии. В различных семействах были описаны несколько мутаций гена рецептора ЛГ (например, Asp578 на Gly, или Met571 на Ile). Дифференциальный диагноз в таких случаях проводится между тестостерон-продуцирующей опухолью надпочечника, опухолью из клеток Лейдига и преждевременным созреванием клеток Лейдига и сперматогенных клеток.
Если причиной мужского изосексуального преждевременного развития становится продукция чХГ, содержание ФСГ обычно не повышено; так как не происходит стимуляции семенных канальцев, яички не увеличиваются до таких размеров, как это наблюдается при полном преждевременном половом развитии. Если причиной неполного преждевременного пубертата становится опухоль яичка, тестикулы могут быть больших размеров, асимметричные, с неровными контурами. Симметричное двустороннее умеренное увеличение яичек предполагает наличие семейного гонадотропин-независимого преждевременного созревания клеток Лейдига и сперматогенных клеток, которое является доминантным состоянием, встречающимся только у лиц мужского пола. Яички при этом состоянии несколько меньше, чем при полного преждевременном пубертате, но тем не менее больше 2,5 см в диаметре.

 

Неполное гетеросексуальное преждевременное половое развитие у мальчиков

 

К феминизации мальчиков могут привести редкие опухоли надпочечников, секретирующие эстрогены. Другой возможной причиной этого состояния может быть опухоль из клеток Сертоли, ассоциированная с синдромом Пейтца-Егерса.

 

Неполное изосексуальное преждевременное половое развитие у девочек

 

{module директ4}

У девочек с неполным изосексуальным преждевременным половым развитием имеется источник избыточной продукции эстрогенов. В любых случаях эндогенной или экзогенной секреции эстрогенов концентрации ЛГ и ФСГ снижены.


Фолликулярные кисты
Если фолликулярные кисты больших размеров, они могут продуцировать достаточное количетсво эстрогенов для стимуляции развития молочных желез и даже для инициации регулярных кровотечений; у некоторых девочек имеются рецидивирующие кисты, которые ведут к нескольким эпизодам менструалоподобных выделений. В некоторых случаях кисты продуцируют такое высокое количество эстрогенов, которое может имитировать наличие опухоли. Фолликулярные кисты значительных размеров могут перекручиваться на ножке, что вызывает разрыв кисты и провоцирует развитие симптомов острого живота дополнительно к симптомам преждевременной эстрогенизации.


Опухоли из гранулезных или текоматозных клеток
Такие опухоли яичников секретируют эстрогены и в 80% случаев определяются при пальпации. В гонадных тяжах могут образовываться гонадобластомы, липоидные опухоли и цистаденомы. Редким источником эстрогенов овариального происхождения могут стать карциномы яичника.


Остаточная ткань надпочечника
Уже давно было известно, что остаточная ткань надпочечника тестикулярной локализации может стать причиной увеличения размеров яичка и источником продукции андрогенов у мальчиков, особенно на фоне увеличения содержания АКТГ при врожденной дисфункции коры надпочечников. Однако недавно была описана девочка с остаточной надпочечниковой тканью в яичнике, у нее наблюдались гипертензия, преждевременное половое созревание, синдром Кушинга и увеличение яичника.


Экзогенное введение эстрогенов
Употребление эстроген-содержащих веществ или даже накожное нанесение эстрогенов может привести к феминизации у детей. Эпидемия увеличения молочных желез и преждевременного телархе в Пуэрто-Рико и Италии по всей вероятности связана с употреблением эстроген-содержащих продуктов, наличием эстрогенов в окружающей среде, повышенным употреблением сои, а также с неопределенными причинами. В Бахрейне была отмечена одна вспышка гинекомастии у мальчиков и преждевременного телархе у девочек, связанная с употреблением молока от коров, хозяин которых постоянно давал животным эстрогены для непрерывной продукции молока.


Гипотиреоз
Тяжелый нелеченный гипотиреоз может быть ассоциирован с преждевременным половым развитием и галактореей (синдром Ван Вика-Грумбаха); адекватное лечение гипотиреоза препаратами тироксина компенсирует гипотиреоз, способствует прекращению преждевременного полового созревания и галактореи, а также снижает содержание пролактина. Причиной этого синдрома считается повышение секреции гонадотропинов, связанное с массивным повышением секреции ТТГ. Кроме того, в условиях значительного повышения концентраций ТТГ, этот гормон может взаимодействовать с рецепторами ФСГ, имитируя гонадотропные эффекты.


Синдром МакКуна-Олбрайта
Синдром МакКуна-Олбрайта диагностируется по наличию триады признаков: пятна цвета «кофе с молоком» с неровными краями, фиброзная дисплазия длинных костей и преждевременное половое созревание. Тем не менее у девочек описаны и другие эндокринные нарушения: гипертиреоз, опухоли надпочечников с синдромом Кушинга, акромегалия, гиперпролактинемия, гиперпаратиреоз, гипофосфатемический гиперфосфатурический рахит и автономные эндогенные функционирующие кисты яичников. Преждевременный пубертат может быть центральным или неполным; проспективные исследования показали, что в некоторых случаях заболевание начинается с неполного преждевременного полового развития, и затем постепенно формируется полный преждевременный пубертат. Длительные наблюдения за пациентами с синдромом МакКуна-Олбрайта выявили высокую частоту патологических переломов и ортопедических аномалий из-за костных кист, а также снижение слуха из-за утолщения височной части черепа. Утолщение основания черепа может повредить окружающие структуры головного мозга и привести к фатальным последствиям. В 8-м экзоне гена, кодирующего G-протеин альфа-субъединицы, у пациентов может обнаруживаться мутация Arg201, что приводит к постоянному образованию цАМФ; эта мутация повреждает активность глутаминтрифосфатазы альфа-субьединицы и повышает активность аденилатциклазы, что является причиной вышеописанных эндокринных нарушений. Этот дефект возникает скорее в соматических, чем в герминативных клетках, приводя к генетическому мозаицизму везде, где экспрессируется дефектный ген; таким образом повреждается широкий спектр тканей.

 

Неполное гетеросексуальное преждевременное половое развитие у девочек


Симптомы избытка андрогенов могут быть вызваны преждевременным адренархе или более серьезными нарушениями, такими как врожденная или неклассическая дисфункция коры надпочечников, опухоль яичника или надпочечника. Дисфункцию коры надпочечников с дефектом 21-гидроксилазы можно диагностировать на основании повышенных базальных и стимулированных АКТГ концентраций 17-оксипрогестерона (в зависимости от вида исследуемого дефекта могут быть повышены концентрации и других производных надпочечников). Повышение секреции тестостерона отмечается при опухолях как яичника, так и надпочечника, повышение секреции ДГЭА-С характерно для опухолей надпочечников. Таким образом, при избыточной продукции только тестостерона место локализации опухоли определить сложнее. При МРТ- или КТ-сканировании может быть трудно визуализировать опухоль, и в таких случаях потребуется селективный забор крови. Описаны несколько случаев редких семей с дефицитом ароматазы и гетеросексуальным развитием, хотя и без преждевременного полового развития как такового. У одной пациентки с кариотипом 46, XX и подобным ферментным дефектом была отмечена вирилизация гениталий при рождении и наблюдалась дальнейшая вирилизация во время пубертата, кроме того, имелись клинические симптомы поликистозных яичников. Несмотря на высокие концентрации тестостерона, у пациентки отмечались повышенные концентрации ЛГ и ФСГ в отсутствие продукции эстрогенов.

 

Варианты пубертатного развития


Преждевременное телархе
Термин «преждевременное телархе» подразумевает одностороннее или двустороннее увеличение молочных желез без других клинических признаков секреции андрогенов или эстрогенов, характерных для пубертатного периода. Возраст пациентов обычно младше 3 лет; увеличение молочных желез может регрессировать в течение нескольких месяцев или сохраняться до начала нормального полового развития в соответствующем возрасте. Развитие ареолы и признаки эстрогениза-ции влагалищной слизистой обычно отсутствуют.
Преждевременное телархе могут вызывать непродолжительные эпизоды секреции эстрогенов фолликулярными кистами. При этом заболевании концентрации эстрогенов в крови обычно низкие, вероятно, это связано с тем, что забор крови производится значительно позже эпизода повышения секреции эстрогенов. Тем не менее при использовании ультрачувствительных наборов для определения концентраций эстрадиола заметна разница в продукции эстрогенов у здоровых девочек и у девочек с преждевременным телархе. Обычно преждевременное телархе развивается изолированно и не является характерным начальным признаком центрального преждевременного пубертата. Тем не менее описаны несколько случаев прогрессирования заболевания и формирования полного преждевременного полового развития, поэтому за такими пациентами показано наблюдение. У девочек с флуктуирующим телархе недавно были описаны мутации гена GNAS1, которые характерны для синдрома МакКуна-Олбрайта. Других клинических проявлений этого синдрома, кроме преждевременного телархе, у девочек не отмечалось.


Преждевременное менархе
Становление менструаций у девочек раннего возраста без других видимых проявлений эффектов эстрогенов встречается крайне редко. Существует недоказанное предположение, что у таких девочек имеется повышенная чувствительность матки к эстрогенам. В большинстве случаев менструации прекращаются через 1 -6 лет, и затем прогрессирует нормальное половое созревание.


Преждевременное адренархе
Термином «преждевременное адренархе» называют раннее появление лобкового или подмышечного оволосения без других признаков вирилизации или полового развития. Это состояние чаще встречается у девочек, чем у мальчиков, и обычно возникает в возрасте старше 6 лет, иногда перекрывая предложенные новые нижние границы возраста нормального пубертата для девочек. Содержание ДГЭА-С в крови и мочи обычно повышается до показателей стадии 2 пубертата, которые обычно выше, чем у детей этого возраста. Рост и костный возраст могут несколько опережать хронологический возраст. У пациентов могут быть следы анормальной электроэнцефалографической активности без других признаков неврологической дисфункции.
Клинические проявления позднего начала дисфункции коры надпочечников могут быть сходны с клинической картиной преждевременного адренархе, и для дифференциальной диагностики может потребоваться тест со стимуляцией АКТГ. После преждевременного телархе описано развитие и других нарушений — овуляции и регулярности менструального цикла. Это состояние может быть следствием поликистозных яичников. Предрасположенность к преждевременному адренархе отмечена у детей с задержкой внутриутробного развития; у девочек в дальнейшем может сформироваться клиническая картина синдрома поликистозных яичников. Как у девочек, так и у мальчиков может развиться инсулинорезистентность со всеми ее последствиями.


Подростковая гинекомастия
До 75% мальчиков имеют транзиторную одностороннюю или двустороннюю гинекомастию, которая обычно появляется на 2-й или 3-й стадии пубертата и регрессирует на протяжении последующих 2 лет. Концентрации эстрогенов и тестостерона обычно нормальные, однако может быть повышено соотношение «эстрадиол: тестостерон» и обнаруживаться высокие концентрации глобулина, связывающего половые стероиды. Обычно в таких случаях достаточно обычного наблюдения, однако при серьезных дефектах, когда ткань молочной железы слишком выступает над поверхностью грудной клетки и имеется выраженный психологический дискомфорт, возможно проведение корректирующей маммопластики. Через 2 года вероятность спонтанной регрессии снижается из-за формирования рубцовой ткани.
Некоторые патологические состояния — такие как синдром Клайнфельтера, синдром Рейфен-штейна и синдром неполной нечувствительности к андрогенам — также ассоциированы с гинекомастией; эти состояния должны быть четко отдифференцированы от пубертатной гинекомастии у здоровых мальчиков.

 

Дифференциальный диагноз преждевременного полового развития


Для постановки правильного диагноза необходимо тщательно собрать анамнез и осмотреть пациента. Определение концентраций гонадотропинов и половых стероидов необходимо для того, чтобы отличить гонадотропин-зависимое развитие вторичных половых признаков (концентрации гонадотропинов и половых стероидов повышены) от автономной эндогенной секреции или экзогенного введения половых гормонов (содержание гонадотропинов подавлено, и концентрации половых стероидов повышены).
Ультрачувствительные наборы третьего поколения могут определить повышение содержания гонадотропинов в самом начале пубертата в единичном базальном нестимулированном образце крови. Ранее для подтверждения повышения секреции Л Г обязательно требовалось проведение теста с ГнРГ, так как было возможным совпадение концентраций ЛГ пубертатных и препубертатных значений. Наборы для гормональных определений третьего поколения можно использовать для исследования образцов как крови, так и мочи; вероятно, когда-нибудь эти наборы полностью вытеснят проведение теста с ГнРГ и серийное исследование образцов.

 

Лечение преждевременного полового развития


Полное (истинное) преждевременное половое развитие

В прошлом для лечения истинного преждевременного пубертата применяли медроксипрогестерона ацетат или ципроцерона ацетат — прогестагены, которые угнетают секрецию гонадотропинов по принципу обратной отрицательной связи.
Однако современное лечение преждевременного полового развития, возникшего на фоне повреждения центральной нервной системы, включает применение агонистов ГнРГ, которые подавляют половое развитие, снижают скорость роста и тормозят созревание скелета. Хроническое введение высокоактивных и длительно действующих аналогов ГнРГ способствует снижению числа рецепторов к ГнРГ и уменьшает ответ гипофиза на стимуляцию ГнРГ, таким образом снижается секреция гонадотропинов и половых стероидов, и быстро останавливается прогрессирование симптомов полового созревания. У девочек увеличенные до пубертатных размеров матки и яичники регрессируют до препубертатных размеров, кроме того, исчезает мультифолликулярные изменения яичников, характерные для пубертата. Этот супрессивный эффект является обратимым после прекращения лечения. Агонисты ГнРГ являются эффективным лечением преждевременного пубертата, вызванного гамартомами или опухолями центральной нервной системы, длительным введением андрогенов, а также идиопатического.
Раньше агонисты ГнРГ вводились ежедневно в виде подкожных инъекций или интраназальных инфузий. Сейчас существуют пролонгированные формы препаратов, которые вводятся 1 раз в 4 недели, такое лечение гораздо легче проводить, и оно имеет лучшую комплаентность. Необходимо полное подавление секреции гонадотропинов, так как при неполном подавлении гонадотропинов у пациента будет постепенно продолжаться половое развитие на фоне низких, но достаточных концентраций половых гормонов. В таком случае будет продолжаться костное созревание при снижении темпов роста, и у пациента будет еще большее снижение конечного роста. Из побочных эффектов этого вида лечения описаны кожные аллергические реакции и выработка иммуноглобулинов против ГнРГ. Описаны редкие случаи выраженных анафилактических реакций на введение препарата. Потенциальным побочным эффектом агонистов ГнРГ является снижение костной массы; необходимо рекомендовать на фоне лечения увеличить потребление кальция. Для лечения преждевременного полового развития FDA одобрило применение гистрелина, аналога ГнРГ для ежедневного введения, и леупролида ацетата, пролонгированного аналога ГнРГ, который вводится 1 раз в 28 дней. Для лечения преждевременного пубертата одобрены дозы леупролида и для ежедневного применения, однако у взрослых рекомендовано применение только пролонгированных форм препарата. Для оценки подавления секреции гонадотропинов необходимо индивидуальное наблюдение.
Через 5 месяцев после начала терапии скорость роста уменьшается, замедляетсялгрогрессирование костного возраста, и в дальнейшем созревание скелета происходит медленнее, чем увеличение хронологического возраста. Без лечения конечный рост пациентов с преждевременным половым созреванием составляет у девочек 152 см и у мальчиков 155-164 см. На фоне лечения агонистами ГнРГ пациенты достигают конечного роста: у девочек в среднем 157 см, у мальчиков в среднем 164 см — значительное улучшение по сравнению с показателями без лечения. Наихудший прогноз роста отмечается у детей с рано диагностированным преждевременным половым развитием, которые не получают лечения. Наилучшие результаты лечения наблюдаются в тех случаях, когда диагностика и лечение проводятся рано, и чем раньше диагностировано преждевременное половое развитие и назначена терапия, тем лучшие можно ожидать результаты лечения. У девочек после прекращения лечения описаны наступление менархе и даже беременности, что показывает восстановление нормальных пубертатных гормональных изменений после лечения агонистами ГнРГ. Новые более низкие границы возраста нормального пубертатного развития привели к тому, что клиницистам необходимо пересмотреть критерии отбора пациентов для проведения подобного лечения. Пациенты без значительного увеличения концентраций эстрогенов, темпы роста которых не отличаются от семейных и у которых наблюдается медленное прогрессирование заболевание без раннего наступления менархе, могут достигнуть конечного нормального роста без лечения.
Для пациентов с преждевременным половым развитием важна психологическая поддержка.
Соматические изменения или появление месячных пугают некоторых детей и могут сделать их предметом насмешек. Эти пациенты не достигают социальной зрелости, соответствующей их физическому развитию, хотя их сверстники, учителя и родители относятся к ним, как к более взрослым, из-за того, что они выглядят старше. Таким образом, как для пациентов, так и для их родителей должна быть предложена психологическая помощь. Дети с преждевременным половым развитием чаще становятся предметом сексуальных домогательств, поэтому необходимы определенные предосторожности.


Неполное преждевременное половое развитие
Лечение нарушений, которые обсуждались уже ранее в связи с неполным преждевременным половым развитием, направлено в первую очередь на устранение опухоли или других аномалий, а не на устранение клинических проявлений полового созревания. Если причина заболевания устранена, вторичные половые признаки не прогрессируют или могут даже регрессировать.
У мальчиков с семейным преждевременным созреванием клеток Лейдига и сперматогенных клеток изначально не отмечается ответа на лечение агонистами ГнРГ, однако наблюдается некоторое улучшение на фоне приема медроксипрогестерона ацетата. Мальчики с этим заболеванием успешно лечатся кетоконазолом, препаратом антигрибкового действия, который блокирует активность 17,20-лиазы и таким образом приводит к снижению продукции тестостерона. После лечения кетоконазолом у мальчиков может развиться истинное преждевременное половое развитие, так как длительное действие андрогенов приводит к созреванию гипоталамо-гипофизарной оси; лечение агонистами ГнРГ эффективно подавляет прогрессирование пубертата. К новым видам терапии относится использование комбинации ингибиторов ароматазы и антиандрогенов, как и при синдроме МакКуна-Олбрайта.
Одним из вариантов лечения девочек с синдромом МакКуна-Олбрайта является комбинация те-столактона (ингибитора ароматазы) и спироно-лактона (который действует как антиандроген). Результаты длительного наблюдения продемонстрировали некоторое уменьшение числа менструаций, улучшение характеристик роста и костного созревания. Некоторые пациенты «ускользают» из-под контроля, и в таких случаях оправдано назначение агонистов ГнРГ, которые подавляют прогрессирование пубертата. При клинических исследованиях для уменьшения менструальной кровопотери и замедления костного возраста эффективным оказалось применение комбинации тамоксифена, селективного агониста и антагониста эстрогеновых рецепторов, и ингибиторов ароматазы (например, анастразола или более новых препаратов). У девочек с рецидивирующими эстроген-продуцирующими кистами яичников на фоне лечения медроксипрогестерона ацетатом может снизиться частота рецидивов заболевания. В таких случаях могут быть эффективными и агонисты ГнРГ. Если сначала будет применена медикаментозная терапия, может не понадобиться и хирургическое удаление овариальных кист.
Преждевременные телархе или адренархе не требуют лечения, так как являются доброкачественными изолированными состояниями. Не описано и не показано лечение преждевременного менархе. В случаях выраженной, персистирующей гинекомастии у подростков успешно применяется лечение тестолактоном и дигидротестостерона гептаноатом, хотя часто требуется и хирургическое удаление ткани молочной железы.

  • Оцените материал
    (0 голосов)
  • Прочитано 10753 раз
  • Цирроз печени
    Цирроз печени Истинный цирроз печени представляет конечную, практически необратимую стадию хронических диффузных гепатитов...
  • Базедова болезнь
    Базедова болезнь Базедова болезнь в основном характеризуется усиленным тканевым обменом и повышенной реактивностью нервной системы…
  • Тиреоидит щитовидной железы
    Тиреоидит щитовидной железы Термин «тиреоидит» охватывает воспалительные заболевания щитовидной железы с различной этиологией…
  • Синдром Кушинга
    Синдром Кушинга Хронический избыток глюкокортикоидов, независимо от своей причины, обусловливает симптомы и признаки…
  • Бронхоспазм
    Бронхоспазм Бронхоспазм — состояние острой дыхательной недостаточности, которое возникает в результате бронхиальной обструкции…
  • Гипертонический криз
    Гипертонический криз Развитие гипертонического криза сопровождается следующими симптомами...