Диабетический кетоацидоз, лечение

Диабетический кетоацидоз может развиться на фоне как абсолютной, так и относительной недостаточности инсулина. Его частота составляет 4-8 на 1000 больных сахарным диабетом в год. Необходима высокая настороженность больных и врачей в отношении этого осложнения. Оно часто провоцируется нарушением поступления инсулина в организм (вследствие снижения его доз или перегиба катетеров инсулиновой помпы), равно как и снижением чувствительности к-инсулину (при системных инфекционных заболеваниях, инфаркте миокарда, ожогах, травмах или беременности). В значительном числе случаев кетоацидоз является первым проявлением сахарного диабета. Учет этого обстоятельства и точная трактовка результатов первых лабораторных исследований помогают установить правильный диагноз. На наличие хронического сахарного диабета указывает повышенный уровень НbА_1с. В специализированных клиниках смертность при диабетическом кетоацидозе составляет менее 5%. Очень молодой или очень старый возраст больных, а также коматозное состояние или резкая артериальная гипотония ухудшают прогноз.

Диагностика диабетического кетоацидоза

Двумя основными метаболическими критериями диабетического кетоацидоза являются гипергликемия и кетоз. У больного имеются признаки обезвоживания (например, сухие слизистые, жажда, ортостатическая гипотония) и затрудненного дыхания (дыхание Куссмауля), обусловленного ацидозом. Часто ощущается фруктовый запах изо рта (из-за присутствия ацетона в выдыхаемом воздухе). Возможны боли в животе, имитирующие «острый живот», тошнота и рвота. Последние симптомы могут быть связаны с повышением уровня простагландинов, накапливающихся при инсулиновой недостаточности. Иногда преобладают симптомы заболеваний, спровоцировавших приступ (например, инфекции мочевых путей, пневмонии или инфаркта миокарда).
Уровень глюкозы в плазме обычно превышает 250 мг%, что отражает нарушение ее утилизации, усиление глюконеогенеза и гликогенолиза и снижение почечного клиренса глюкозы [из-за уменьшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ)]. Осмотический диурез, обусловленный экскрецией глюкозы, приводит к снижению внутрисо-судистого объема и общего содержания в организме воды, натрия, калия, фосфата и магния. Как правило, относительный дефицит воды вдвое превышает дефицит растворенных в ней веществ. В результате возрастает осмоляльность внеклеточной жидкости, хотя и не столь значительно, как при гиперосмолярной коме без кетоза. При расчетной осмоляльности плазмы выше 340 мосм/кг развивается кома. Нарушение сознания при диабетическом кетоацидозе обусловлено в первую очередь повышенной осмоляльностью плазмы, а не ацидозом.
Снижение рН артериальной крови в отсутствие сопутствующих нарушений дыхания компенсируется снижением рСO₂. Ацидоз имеет метаболическое происхождение и сопровождается анионным интервалом, который рассчитывают путем вычитания суммарной концентрации хлорида и бикарбоната из концентрации натрия в сыворотке. Анионный интервал более 12 мэкв/л считается патологическим. Среди неопределяемых анионов, ответственных за формирование анионного интервала, основную роль играют кетокислоты; при резком уменьшении объема плазмы и перфузии тканей существенная роль принадлежит и лактату. Содержание кетоновых тел в сыворотке и моче (измеряемое нитропруссидным методом), как правило, повышено. Следует помнить, однако, что нитропруссид реагирует только с ацетоацетатом и немного с ацетоном (который не является кетокислотой и не вносит никакого вклада в формирование анионного интервала). Уровень β-гидроксибутирата этим реагентом вообще не определяется. Таким образом, при резко выраженном кетоацидозе содержание кетоновых тел, определяемых этим методом, может оказаться лишь умеренно повышенным. И наоборот, по мере коррекции диабетического кетоацидоза уровень кетоновых тел может временно возрастать, так как β-гидроксибутират превращается в ацетоацетат, который поддается определению этим методом.
Концентрация натрия в сыворотке может быть повышенной, нормальной или сниженной, но во всех случаях существует общий дефицит этого катиона в организме, который составляет 7-10 мэкв/кг массы тела. Возрастание уровня глюкозы в крови создает осмотический градиент, сопровождающийся перемещением воды и внутриклеточных электролитов во внеклеточное пространство. Это приводит к умеренной гипонатриемии. Для поправки на эффект разведения при повышении концентрации глюкозы на каждые 100 мг% к измеренному уровню натрия добавляют 1,6 мэкв/л (последние данные указывают на то, что поправочный коэффициент близок к 2,4 мэкв/л). Снижение концентрации натрия в сыворотке несколько компенсирует увеличение ее осмоляльности, обусловленное повышенным уровнем глюкозы. В результате чистое увеличение осмоляльности плазмы при повышении уровня глюкозы на каждые 100 мг% составляет 2 мосм/кг Н20.
Диабетический кетоацидоз характеризуется и выраженным дефицитом калия, который составляет 5-7 мэкв/кг массы тела. Это обусловлено рядом факторов, включая обмен внутриклеточного калия на внеклеточные ионы водорода, нарушение поступления калия в клетки при инсулиновой недостаточности и усиленное его выведение с мочой по осмотическому градиенту (а в случаях уменьшения внутрисосудистого объема и вследствие развития вторичного гиперальдостеронизма). Уровень калия в сыворотке зависит от тяжести и продолжительности диабетического кетоацидоза, объема внеклеточной жидкости и сохранности перфузии почек и их выделительной функции. Низкий уровень калия в сыворотке отражает его тяжелый общий дефицит и при сохранности функции почек служит показанием для быстрого и агрессивного восполнения этого дефицита. Потеря калия может сопровождаться мышечной слабостью и аритмиями сердца, включая фибрилляцию желудочков.
Избыток Н⁺ при диабетическом кетоацидозе приводит к снижению концентрации бикарбоната в сыворотке. Содержание хлорида также может снижаться вследствие осмотического диуреза. Кетоновые тела определяют от 1/3 до 1 /2 осмотического диуреза, характерного для диабетического кетоацидоза. Облигатная экскреция катионов (например, натрия), необходимая для сохранения электрической нейтральности плазмы, усиливает дефицит электролитов. При достаточной гидратации больных или агрессивном восполнении потерь жидкости физиологическим раствором уровень хлорида повышается, а анионный интервал сокращается. Это отражает усиленное выведение кетокислот почками и превращение ацидоза, обусловленного анионным интервалом, в гиперхлоремический ацидоз без анионного интервала (сохранение избытка ионов водорода, несмотря на выведение анионов). Потеря кетокислот с мочой препятствует возможности регенерации бикарбоната. Поэтому коррекция гиперхлоремического ацидоза происходит очень медленно. С клинической точки зрения, гиперхлоремический ацидоз не имеет большого значения.
Осмотический диурез при диабетическом кетоацидозе обусловливает также общий дефицит магния и фосфата в организме. Дефицит фосфата усугубляется его перемещением из внутриклеточного пространства во внеклеточное (характерным для инсулиновой недостаточности). Это может приводить к мышечной слабости, рабдомиолизу, гемолитической анемии, нарушению дыхания и оксигенации тканей (вследствие снижения уровня 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах).

Лечение диабетического кетоацидоза

Лечение диабетического кетоацидоза направлено на решение двух основных задач. Первая включает восстановление нормальной осмоляльности плазмы, внутрисосудистого объема и электролитного обмена, а вторая — коррекцию недостаточности инсулина с подавлением секреции контррегуляторных гормонов, продукции глюкозы и кетогенеза, а также повышение утилизации глюкозы периферическими тканями.
Поскольку дефицит внутри- и внеклеточной жидкости достигает значительной степени (в типичных случаях 5-10 л), необходимо сразу же начать инфузионную терапию. Вначале обычно вводят 1-2 л изотонического солевого раствора (0,9% NaCl) в течение часа. По мере восстановления внутрисосудистого объема возрастает перфузия почек, что приводит к повышению почечного клиренса глюкозы и снижению ее уровня в плазме. При резкой гиповолемии можно вводить второй литр нормального солевого раствора. В противном случае переходят на введение полунормального раствора (0,45% NaCl) со скоростью 250-500 мл/час (в зависимости от степени обезвоживания). При диабетическом кетоацидозе дефицит воды, как правило, превышает дефицит растворенных веществ. Поэтому введение полунормального раствора направлено на коррекцию как гиповолемии, так и гиперосмоляльности. Примерно половина общего дефицита жидкости должна быть восполнена в первые 5 часов инфузионной терапии. Введение полунормального раствора продолжают до полного восстановления внутрисосудистого объема или падения уровня глюкозы до 250 мг%. После этого начинают введение 5% раствора глюкозы в воде, что снижает вероятность инсулиновой гипогликемии и развития отека мозга (вследствие перемещения жидкости по осмотическому градиенту из плазмы в ЦНС). Несмотря на редкость развития отека мозга при диабетическом кетоацидозе, возможность этого осложнения нельзя упускать из виду. Потребность в инфузионной терапии оценивают на основании объема мочи и степени дефицита электролитов.

{module директ4}

Одновременно с началом восполнения объема необходимо вводить инсулин. Используют только инсулин короткого действия (т.е. обычный). Эффективны различные схемы инсулинотерапии, но чаще всего вначале внутривенно вводят нагрузочную дозу (10-20 единиц) обычного инсулина, вслед за чем переходят на постоянную его инфузию со скоростью 0,1 Ед/кг в час. При невозможности внутривенного введения инсулин можно вводить внутримышечно с той же скоростью. Такая схема обеспечивает поддержание физиологического уровня инсулина в плазме при минимальном риске развития гипогликемии или гипокалиемии. Уровень глюкозы в плазме при этом восстанавливается с той же скоростью, что и при введении более высоких доз инсулина. Скорость снижения концентрации глюкозы в плазме должна составлять 50-100 мг% в час. При меньшем снижении уровня глюкозы за 2-часовой период скорость инфузии инсулина удваивают, и через час вновь определяют концентрацию глюкозы. Когда ее концентрация в плазме снизится до 250 мг%, для предотвращения гипогликемии начинают вводить 5% раствор глюкозы в воде. Некоторые диабетологи рекомендуют одновременно снижать дозы инсулина (до 0,05-0,1 Ед/кг в час). Инфузию инсулина продолжают для подавления кетогенеза и восстановления кислотно-щелочного равновесия.
Как отмечено выше, дефицит общих запасов калия в организме при диабетическом кетоацидозе составляет примерно 3-4 мэкв/кг, а инфузионная терапия и инсулин снижают содержание калия в плазме. Поэтому почти всегда необходимо восполнять его дефицит (важным исключением является диабетический кетоацидоз в условиях хронической почечной недостаточности). Скорость такого восполнения зависит от уровня К⁺ в плазме. Исходный его уровень менее 4 мэкв/л указывает на значительный дефицит, и восполнение следует начинать с добавления КСl в первые же литры вводимого раствора (при сохранности функции почек). При уровне К⁺ в сыворотке 3,5-4 мэкв/л в первый литр нормального солевого раствора добавляют 20 мэкв КСl, а при уровне К⁺ ниже 3,5 мэкв/л — 40 мэкв КСl. Больные со столь низким содержанием калия в сыворотке требуют особого внимания, так как с началом инсулинотерапии его концентрация может быстро упасть до очень низкого уровня. Во избежание этого введение инсулина у таких больных следует отложить до тех пор, пока уровень К⁺ не начнет повышаться. Его содержание необходимо поддерживать близким к норме, что может потребовать введения сотен мэкв КСl за несколько дней.
Вопрос о введении бикарбоната при диабетическом кетоацидозе не имеет однозначного ответа. Ацидоз не только усиливает работу легких (дыхание Куссмауля), но и угнетает сократительную функцию сердца. Поэтому восстановление нормального рН могло бы оказаться благотворным. Однако введение бикарбоната в таких условиях сопряжено со значительным риском закисления ЦНС, обусловленного избирательной диффузией СO₂, а не НСO^-₃, через гематоэнцефалический барьер и нарастанием внутриклеточного ацидоза с дальнейшим ухудшением деятельности сердца. Возможными осложнениями бикарбонатной терапии являются также перегрузка объемом, связанная с высокой осмоляльностью раствора бикарбоната (44,6-50 мэкв/50 мл), гипокалиемия (вследствие слишком быстрой коррекции ацидоза), гипернатриемия и алкалоз. При рН, равном 7,0 и выше, угрозы для жизни больного обычно не возникает, а восполнение объема и инсулинотерапия должна снизить этот показатель. При рН ниже 7,0 многие клиницисты также рекомендуют воздержаться от введения бикарбоната натрия. Если же он все же используется, то необходимо тщательно следить за состоянием сознания и функции сердца. Лечение должно быть направлено на поддержание рН выше 7,0, а не на нормализацию этого показателя.
Необходимость введения фосфата, считавшегося важнейшим компонентом лечения диабетического кетоацидоза (расчетный дефицит фосфата составляет 5-7 ммоль/кг), также подвергается сомнению. Раньше восполнение этого дефицита (в основном с помощью фосфатных солей калия) рекомендовалось для профилактики мышечной слабости и гемолиза и для усиления оксигенации тканей за счет усиления образования 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Однако при введении фосфатных солей наблюдалась гипокальциемия с отложением фосфата кальция в мягких тканях, включая стенки сосудов. Поэтому в настоящее время парентеральную коррекцию дефицита фосфата проводят лишь при очень низком его уровне в плазме (< 1 ммоль/л). В таких случаях 2 мл смеси КН₂РO₄ и К₂НРO₄ (содержащей 3 нмоля элементарного фосфора и 4 мэкв калия) добавляют к 1 л жидкости, вводимой в течение 6-8 часов. Ни в коем случае нельзя восполнять дефицит К⁺ только фосфатными солями калия. Когда больной начинает принимать пищу и переводится на обычный режим инсулинотерапии, общие запасы фосфата в организме и его уровень в плазме, как правило, полностью восстанавливаются за несколько дней. У больных моложе 20 лет необходимость коррекции гиповолемии следует сопоставлять с риском отека мозга, который может развиться при слишком агрессивной инфузионной терапии. Последние рекомендации предусматривают введение нормального солевого раствора со скоростью 10-20 мл/кг в час в первые 1-2 часа; при этом общее количество жидкости, вводимой за первые 4 часа, не должно превышать 50 мл/кг. Оставшийся дефицит жидкости восполняют в течение следующих 48 часов. Обычно для этого достаточно вводить нормальный или полунормальный солевой раствор (в зависимости от уровня Na⁺ в сыворотке) со скоростью 5 мл/кг в час. Скорость снижения осмоляльности плазмы не должна превышать 3 мосм/кг Н₂O в час. Детям одномоментное введение инсулина перед началом его постоянной инфузии (0,1 Ед/кг в час) обычно не требуется.
Наконец, необходимо активно выяснять и лечить состояния, спровоцировавшие развитие диабетического кетоацидоза. Производят посев мочи и крови (а по показаниям и спинномозговой жидкости) и, не дожидаясь результатов, начинают вводить антибиотики против наиболее вероятных патогенных микроорганизмов. Сам по себе диабетический кетоцидоз не сопровождается лихорадкой, и поэтому повышенная температура тела (но не лейкоцитоз) указывает на инфекцию или другие воспалительные процессы. Нередко регистрируется и гиперамилаземия, но это обычно отражает не панкреатит, а усиленная продукция амилазы слюнными железами. В редких случаях непосредственной и угрожающей жизни причиной диабетического кетоацидоза является инфаркт миокарда, который у больных сахарным диабетом может протекать бессимптомно.

Осложнения диабетического кетоацидоза

Агрессивная инфузионная терапия изотонической или гипотонической жидкостью, хотя и редко, бывает причиной перегрузки объемом. Поэтому необходимо тщательно следить за состоянием сердечно-сосудистой системы, проводить рентгенографию грудной клетки и измерять диурез.
В настоящее время, когда используют низкие дозы инсулина, а раствор глюкозы начинают вводить при снижении ее уровня до 250 мг%, гипогликемия в процессе лечения диабетического кетоацидоза наблюдается относительно редко.
Случаи отека мозга отмечались обычно при падении уровня глюкозы в плазме ниже 250 мг%. Как правило, это осложнение проявляется в мягкой форме и практически не зависит от изменения осмоляльности плазмы. Быстро снижать этот показатель путем введения гипотонических растворов следует лишь тогда, когда он превышает 340 мосм/кг. Дальнейшее его снижение до нормы (около 285 мосм/кг) нужно осуществлять гораздо медленнее — в течение нескольких суток. У детей с диабетическим кетоацидозом отек мозга, часто с тяжелыми последствиями, наблюдается в 1-2% случаев. Примерно 30% таких больных погибают в острой фазе, и еще у 30% остаются постоянные неврологические нарушения. Развитие отека мозга у детей может быть связано с агрессивной инфузионной терапией диабетического кетоацидоза (введением более 4 л/м² в сутки) и быстрым падением концентрации натрия в сыворотке, хотя иногда очевидные причины этого осложнения отсутствуют. Пока не доказано обратное, целесообразно, по-видимому, вводить жидкости с меньшей скоростью (< 2,5 л/м² в сутки), если позволяет клиническая ситуация. При появлении признаков отека мозга (потеря сознания, очаговые неврологические нарушения, падение артериального давления или брадикардия, внезапное снижение диуреза после начального его повышения) следует вводить меньше жидкости и ввести внутривенно маннитол (0,2-1 г/кг за 30 минут). Введение маннитола повторяют с часовыми интервалами, ориентируясь на реакции больного. После начала такой терапии для подтверждения диагноза можно использовать КТ или MPT головного мозга. Эффективность искусственного дыхания в режиме гипервентиляции при развитии отека мозга не доказана.
При диабетическом кетоацидозе может развиться острый респираторный дистресс-синдром, обусловленный, вероятно, повреждением легочного эпителия и повышением гидростатического давления в капиллярах в результате инфузионной терапии. Это осложнение чаще наблюдается у больных, у которых уже к моменту диагностики диабетического кетоацидоза имеются хрипы в легких. Возрастает также риск развития панкреатита и системных инфекций, в том числе грибковых (мукороз).
Боли в животе и парез желудка у больных, находящихся в полубессознательном состоянии, могут приводить к аспирации содержимого желудка. Почти у 25% больных с диабетическим кетоацидозом наблюдается рвота, иногда с кровью. Последнее может быть следствием геморрагического гастрита. Для защиты дыхательных путей желудочное содержимое эвакуируют через назогастральный зонд.
Наконец, преждевременная отмена инсулинотерапии может привести к рецидиву диабетического кетоацидоза. Современный подход, предусматривающий повышение концентрации инсулина в плазме только до физиологического уровня, снижает содержание глюкозы и блокирует кетогенез лишь в течение короткое времени. Прекращение инсулинотерапии до того, как проявится эффект инсулина средней длительности действия (например, НПХ), грозит возобновлением кетоацидоза. Во избежание этого, в первое же утро после начала кормления больного подкожно вводят обычный инсулин или инсулин средней длительности действия. Капельное введение инсулина следует продолжать в течение часа после такой инъекции, пока эти препараты не начнут действовать.