Cиндромы, обусловленные избыточной секрецией док

Недостаточность 17α-гидроксилазы

Синдром недостаточности 17α-гидроксилазы обычно проявляется в период полового развития артериальной гипертонией, гипокалиемией и первичной аменореей у девушек или псевдогермафродитизмом у юношей. В отличие от недостаточности 21- и 11β-гидроксилаз, в этих случаях вирилизация или задержка роста отсутствуют. Больные часто отличаются евнухоидным строением тела. Заболевание характеризуется практически полным отсутствием 17α-гидроксипрогестерона, прегнантриола и 17-кетостероидов.
При недостаточности 17α-гидроксилазной системы (цитохрома Р450с17α), играющей ключевую роль в механизме биосинтеза стероидов, нарушается образование андрогенов и эстрогенов. В этом случае нарушение синтеза надпочечниковых стероидов всегда сопровождается дисфункцией половых желез. В основе заболевания лежит дефект гена (на хромосоме 10), кодирующего данный фермент. Снижение синтеза кортизола приводит к повышению продукции АКТГ. Это усиливает выработку всех стероидов, лишенных 17-ОН-группы: прогестерона, ДОК, кортикостерона, 18-гидроксидезоксикортикостерона, 18-гидроксикортикостерона и альдостерона. Однако затем увеличение объема внеклеточной жидкости и циркулирующей крови, артериальная гипертония и резкое угнетение ренин-ангиотензиновой системы приводят в большинстве случаев к снижению уровня альдостерона, и основными стероидами, секретируемыми в избыточном количестве, остаются ДОК, кортикостерон, 18-гидроксикортикостерон и 18-гидроксидезоксикортикостерон.

Недостаточность 11β-гидроксилазы

Врожденная гиперплазия надпочечников, обусловленная недостаточностью 11β-гидроксилазы, обычно диагностируется у новорожденных, проявляясь вирилизацией, повышенным артериальным давлением и гипокалиемией. Уровни андрогенов, 11-дезоксикортизола и 17α-гидроксипрогестерона в плазме и 17-кетостероидов и 17-гидроксикор-тикостероидов в моче повышены.
Ген (расположенный на хромосоме 8) обычно повреждается лишь частично, и поэтому, некоторое количество кортизола все же образуется, но стимуляция АКТГ не приводит к повышению секреции этого стероида. Уровень кортизола в крови и скорость его продукции, как правило, остаются в пределах нормы. Частичная недостаточность 11β-гидроксилазы сопровождается повышением продукции и концентрации в плазме ДОК, 11-дезоксикортизола и андрогенов. Избыток ДОК обусловливает артериальную гипертонию теми же механизмами, что и избыток альдостерона.
Концентрация альдостерона в крови и скорость его секреции находятся на нижней границе нормы или снижены. Вначале считалось, что частичная недостаточность 11β-гидроксилазы сопровождается блокадой синтеза альдостерона в клубочковой зоне надпочечников. Действительно, нормализация продукции ДОК и артериального давления (путем подавления секреции АКТГ) не приводила к повышению секреции альдостерона и могла провоцировать потерю соли. Однако в настоящее время полагают, что к снижению секреции альдостерона приводит не нарушение его синтеза в клубочковой зоне, а угнетение продукции ренина под влиянием избытка ДОК. Хроническое ограничение соли и подавление секреции АКТГ нормализуют продукцию ренина и альдостерона, что свидетельствует об отсутствии дефекта в самой клубочковой зоне надпочечников.

Лечение недостаточности 17α- и 11 β-гидроксилаз

{module директ4}

Лечение обоих этих заболеваний сходно с таковым при всех «несольтеряющих» формах врожденной гиперплазии надпочечников. Физиологические дозы глюкокортикоидов (гидрокортизона или дексаметазона) нормализуют артериальное давление, устраняют потерю К⁺ и снижают продукции ДОК и кортикостерона при недостаточности 17α-гидроксилазы и ДОК и 11-дезоксикортизола при недостаточности 11β-гидроксилазы. При синдроме недостаточности 17α-гидроксилазы нормализация уровня ДОК восстанавливает АРП и концентрацию альдостерона. Пока активность ренин-ангиотензиновой системы остается угнетенной, усиление натрийуреза и диуреза может стать причиной гиповолемического криза. Нормализация продукции ренина и альдостерона может занимать несколько лет. Повышенная чувствительность тканей к глюкокортикоидам требует тщательного подбора доз этих гормонов. Взрослым больным с недостаточностью 17α-гидроксилазы может потребоваться дополнительная циклическая терапия эстрогенами и прогестагенами.

Андроген- и эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников

Большинство С-19 стероидов, синтезируемых в сетчатой зоне зрелой коры надпочечников (особенно ДГЭА, ДГЭА-сульфат и андростендион), обладает слабой андрогенной активностью. Избыточная продукция половых стероидов надпочечниками — будь-то вследствие ферментативных дефектов в самой сетчатой зоне или из-за действия внешних регуляторов (АКТГ и гипотетического андрогенстимулирующего пептида гипоталамо-гипофизарного происхождения) — приводит у женщин к гирсутизму и вирилизации, а у мужчин — к феминизации.
Хотя клетки сетчатой зоны практически не синтезируют глюко- или минералокортикоиды, в условиях хронической стимуляции АКТГ (из-за индукции специфических ферментов) они начинают вырабатывать кортизол и, возможно, другие стероиды, характерные для пучковой зоны.
При злокачественных опухолях сетчатой зоны, продуцирущих андрогены и/или эстрогены, могут иметь место клинические признаки избытка минералокортикоидов (артериальная гипертония, гипокалиемия и снижение АРП). Уровень альдостерона, как правило, не возрастает, а часто даже снижается. У некоторых больных этой группы, судя по профилю стероидов в плазме и моче, нарушена активность 11β-гидроксилазы. Избыток андрогенов (при введении метиландростендиола экспериментальным животным или тестостерона людям) блокирует превращение 11-дезоксикортизола и ДОК соответственно в кортизол и кортикостерон. У ряда больных с андроген- или эстрогенпродуцирующим раком надпочечников, у которых наблюдается артериальная гипертония и гипокалиемия, регистрируется повышенная концентрация ДОК в плазме или усиленная экскреция его метаболитов с мочой.
Ингибирование 11β-гидроксилазы при таких опухолях может быть следствием инактивации фермента CYP11B1 (Р450с11) высокой внутринадпочечниковой концентрацией андростендиона, который выступает в роли псевдосубстрата реакции. Этот механизм сходен с ингибированием ферментативных реакций кортизолом, которое наблюдается при синдроме Кушинга.

Синдром первичной резистентности к кортизолу

Резистентность периферических тканей к кортизолу — крайне редкий наследственный дефект. Он характеризуется повышенным содержанием кортизола в плазме и моче в отсутствие клинических проявлений синдрома Кушинга. У больных отмечается артериальная гипертония, гипокалиемия и снижение АРП. В тканях-мишенях кортизола снижено как число, так и сродство глюкокортикоидных рецепторов. Из-за выпадения влияния кортизола на кортикотрофы (по механизму отрицательной обратной связи) уровень АКТГ в плазме повышается. Таким образом, несмотря на повышение продукции кортизола, клинические признаки гиперкортизолемии отсутствуют. В то же время хроническая стимуляция АКТГ активирует 17-дезокси-путь синтеза стероидов в пучковой зоне, что приводит к усиленной выработке ДОК и кортикостерона, которые вызывают артериальную гипертонию, гипокалиемию и снижение продукции ренина и альдостерона. Избыток АКТГ стимулирует также синтез андрогенов. Поэтому у женщин в таких случаях развиваются гирсутизм, нарушения менструального цикла и вирилизация. Лечение высокими дозами дексаметазона ослабляет клинические и биохимические проявления этого синдрома.