Вторичный гипогонадизм у мужчин и женщин: лечение

Например, дефекты гипоталамических нейронов, синтезирующих гонадолиберин, или их отсутствие, приведут к нарушению его секреции, а значит, и к нарушению секреции гипофизом гонадотропных гормонов. Возможно и непосредственное поражение гонадотропных клеток гипофиза, например, при опухолях или гипофизите. В 35—40% случаев вторичного гипогонадизма обнаруживаются мутации не менее чем в 20 кандидатных генах (сцепленные с Х-хромосомой или аутосомные).

Гипогонадотропный (вторичный) гипогонадизм — результат дисфункции гипоталамуса или гипофиза.

Диагностические критерии:

• снижен в 09:00 уровень сывороточного тестостерона;
• в сыворотке крови на нижней границе нормы или снижены концентрации ЛГ и ФСГ, а также нормальные уровни ингибина В и антимюллерова гормона.

Отличить гипоталамическое поражение от гипофизарного достаточно трудно, прежде всего потому, что исследование ГнРГ в сыворотке крови невозможно (очень низкая концентрация и очень короткий период полураспада). Кроме того, тест с болюсным введением ГнРГ малоприемлем, так как сниженная секреция ЛГ/ФСГ возможна как при первичном гипоталамическом, так и при гипофизарном поражении. Хотя при отчётливой стимуляции секреции ЛГ на введение ГнРГ гипоталамический генез гипогонадизма можно считать доказанным. В любом случае в России отсутствует инъекционный препарат ГнРГ, поэтому такого рода тест в обычной практике всё равно недоступен.

В ходе эмбриогенеза из обонятельных плакод в ростральной части переднего мозга развиваются обонятельные нервы и концевой нерв. Вместе с сошниково-носовым органом они создают мостик между обонятельным эпителием и передним мозгом. Клетки — предшественницы нейронов, секретирующих гонадолиберин, образуются в обонятельных плакодах, мигрируют из эпителия носовой полости через решетчатую пластинку, а затем по мостику между обонятельным трактом и передним мозгом до преоптического поля и области гипоталамуса; там они подвергаются дифференцировке, превращаясь в нейроны, секретирующие гонадолиберин. Эти нейроны, распределенные по всей медиобазальной части гипоталамуса, отвечают на нервные импульсы выбросами гонадолиберина. Учитывая наличие эволюционной связи между обонянием и нейронами, синтезирующими гонадолиберин, интересно отметить, что у животных обоняние и размножение связаны между собой, как можно судить по роли феромонов в половом влечении. Нарушения в процессах развития или миграции нейронов, секретирующих гонадолиберин, могут приводить к синдрому Кальмана.

Синдром Кальмана и его варианты

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов может быть как спорадическим, так и наследственным. При синдроме Кальмана вторичный гипогонадизм сочетается с аносмией или гипосмией. При этом наследственном заболевании нарушается миграция нейронов, секретируюших гонадолиберин, из обонятельных плакод в гипоталамус, что приводит к агенезии или недоразвитию обонятельных луковиц и обонятельных трактов. Синдром Кальмана впервые был описан в 1856 г.; он встречается редко — с частотой 1:10 000 у мужчин и 1:50 000 у женщин. Выявлены три типа наследования: Х-сцепленный, аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный.

Среди типичных симптомов синдрома Кальмана — задержка полового развития, евнухоидное телосложение, гинекомастия, сниженное обоняние (часто сам больной этого не осознает) У новорожденных мальчиков отмечают крипторхизм и малый размер полового члена. У девочек возможно наличие только некоторых из симптомов. Могут наблюдаться задержка полового развития, аносмия или гипосмия, задержка менархе или нерегулярные менструации. При синдроме Кальмана встречаются также односторонняя агенезия почки (до 40% случаев); дефекты лица по средней линии, другие дефекты сращения костей лицевого черепа; укорочение пястных костей; полая стопа; мозжечковая атаксия; нейросенсорная глухота; эпилепсия; синкинезии (движение одной кисти непроизвольно повторяется другой). На МРТ выявляют гипоплазию обонятельных извилин и отсутствие обонятельных луковиц и трактов. При гистологическом исследовании обонятельный эпителий тоньше, чем в норме, и содержит меньше нейронов. Имеющиеся нейроны лишены ресничек, незрелые или с признаками дегенерации.

Лучше всего изучена Х-сцепленная форма синдрома Кальмана. Ген (KALI или KALIG1), ответственный за этот вариант синдрома, расположен в локусе Хр22.3 и кодирует белок, состоящий из 680 аминокислот и, по-видимому, имеющий внеклеточную локализацию. Предполагают, что при инактивации Х-хромосомы этот ген не инактивируется либо инактивируется не полностью. На Y-xpoмосоме, в локусе Yq11, найден неактивный псевдоген KALP, гомолог KALI. X-сцепленному варианту синдрома Кальмана свойственна генетическая неоднородность; все найденные на сегодня мутации, за исключением одной, приводят к отсутствию либо заметному укорочению кодируемого геном KALI белка. Генетические нарушения, лежащие в основе других вариантов синдрома кальмана, изучены гораздо хуже. Однако случаи синдрома Кальмана в сочетании с цитогенетическими нарушениями дали возможность примерно определить расположение генов, вызывающих аутосомно-доминантный вариант синдрома. В последнее время описано несколько мутаций кандидатных генов.

Девочкам с синдромом Кальмана или другими разновидностями вторичного гипогонадизма назначают эстрадиол внутрь, чтобы вызвать рост молочных желез и половое созревание. Через 6— 9 мес к эстрадиолу добавляют прогестерон в циклическом режиме, чтобы вызвать менструальноподобные кровотечения. Дозу эстрадиола повышают примерно раз в полгода, пока молочные железы полностью не разовьются; после этого в качестве заместительной гормональной терапии можно применять КОК или комбинированные эстроген-прогестагенные препараты для менопаузальной гормональной терапии. Если женщина хочет забеременеть, назначают либо аналоги гонадолиберина, которые вводят в импульсном режиме с помощью специального дозатора, либо инъекции гонадотропных гормонов. Мальчикам при синдроме Кальмана назначают тестостерон внутрь, чтобы вызвать вирилизацию, и аналоги гонадолиберина в виде аэрозоля в нос или хорионический гонадотропин в/м для стимуляции эндогенной секреции половых гормонов.

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов

В ряде семей был выявлен дефицит гонадотропных гормонов в отсутствие других проявлений синдрома Кальмана. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов наследуется аутосомно-рецессивно. Скорее всего, заболевание вызвано недостаточностью гонадолиберина вследствие мутаций кодирующего его гена, подобно тому, как это наблюдается у мышей с гипогонадизмом, однако наличие подобного дефекта у человека пока не доказано.

Изолированный дефицит ФСГ

Изредка встречается изолированный дефицит ФСГ. У женщины с изолированным дефицитом ФСГ, страдающей первичной аменореей и бесплодием, обнаружена мутация гена, кодирующего β-субъединицу ФСГ. Деления двух пар оснований в кодирующей части гена привела к сдвигу рамки считывания и в результате к синтезу укороченного белка, лишенного участков, необходимых для связывания с α-субъединицей и с рецептором ФСГ.

Функциональные нарушения секреции гонадотропных гормонов

Тяжелые системные заболевания, хронические недуги и недоедание часто приводят к задержке полового развития или к его остановке. Так, у женщин и девушек с низким весом (менее 80% идеального для данного роста) возможны функциональные нарушения секреции гонадотропных гормонов. Подобное случается, например, при нервной анорексии и чрезмерных физических нафузках. После нормализации веса и коррекции психологических нарушений деятельность гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы восстанавливается. Вторичный гонадизм может стать исходом тяжелого стрессового воздействия, вне зависимости от его причины. Предполагается, что основной вклад в реализацию стрессозависимого гипогонадотропного состояния вносит кортизол. Кратковременный подъем уровня кортизола сопровождается подавлением активности гиппокампа, входящего в состав лимбической системы, а долговременный подъем приводит к атрофии этих структур, что объясняет безуспешность восстановления менструальной функции у больных, длительно подвергавшихся стрессовому воздействию, даже после окончания действия стрессора.

Заболевания ЦНС

Объемные образования, например интраселлярные или супраселлярные опухоли (такие, как краниофарингиомы), часто вызывают преждевременное половое развитие или его задержку. В таких случаях задержка полового развития вызвана нарушениями деятельности гипоталамуса либо гипофиза. Кроме того, при краниофарингиомах возможны задержка роста, полидипсия, полиурия и нарушения зрения.