Заболевания с множественным поражением эндокринных желез

Комплекс Карни — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся опухолями сердца, эндокринных органов, кожи и нервной системы. Обычные его проявления включают миксомы сердца, молочных желез и кожи, равно как пигментированные пятна на коже (лентигиноз) и эпителиомы наружного ушного прохода. Кроме того, встречаются меланозные шванномы с псаммомными тельцами, аденомы протоков молочных желез и остеохон-дромиксомы. К эндокринным опухолям относятся первичная пигментная микроузелковая гиперплазия коры надпочечников (АКТГ-независимая форма синдрома Кушинга), фолликулярный рак щитовидной железы, рак коры надпочечников, соматотропинома, пролактинома, крупноклеточные сертолиомы яичек и кисты яичников. Примерно в половине семей с комплексом Карни были найдены дефекты участка q22-24 хромосомы 17. В этом локусе локализован ген регуляторной субъединицы протеинкиназы А 1-го типа, являющийся типичным геном-супрессором опухолевого роста. Фенотип комплекса Карни ассоциируется с потерей гетерозиготности этого локуса. Вторая половина случаев комплекса Карни связана, по-видимому, с дефектами хромосомы 2р16. Точная природа этих дефектов неизвестна, но фенотип не отличается от такового при дефектах хромосомы 17q22-24.

Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта

Основные проявления синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта включают множественную фиброзную дисплазию костей, кожные пятна цвета кофе с молоком и гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие. У больных часто развиваются также опухоли или узелковая гиперплазия ряда эндокринных желез с гиперсекрецией соответствующих гормонов. Наблюдаются акромегалия, гипертиреоз и гиперкортицизм. Нередко развивается также гипофосфатемический рахит, который обусловлен продукцией фактора роста фибробластов (ФРФ-23) мезенхимальными клетками в очагах дисплазии костной ткани. К неэндокринным проявлениям относятся кардиомиопатия (которая может быть причиной внезапной смерти) и нарушения функций печени. В основе этого синдрома лежит соматическая мутация гена α-субъединицы стимуляторного G-белка (G_sα) с заменой в ней Apr²⁰¹ на Цис или гистидин (Гис), что обусловливает независимую от лиганда активацию аденилатциклазы и повышение внутриклеточной концентрации цАМФ. Считается, что эта соматическая мутация возникает на ранних стадиях развития, приводя к мозаицизму клеток по мутантному аллелю. Фенотип отдельных больных определяется тканевым распределением клеток, содержащих мутантный аллель, и их количеством в разных тканях. Интересно, что мутации гена G_sα обнаруживаются и у больных с внутримышечными миксомами [синдром Мазабрауда (Mazabraud)], даже в отсутствие фиброзной дисплазии. Это напоминает комплекс Карни, который также связан с нарушениями цАМФ-зависимого пути внутриклеточной передачи сигналов.

Нейрофиброматоз 1 -го типа

Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклинг-хаузена), наследуемый как аутосомно-доминантный признак, характеризуется разнообразными кожными проявлениями, включая пятна цвета кофе с молоком, подкожные нейрофибромы, пигментированные пятнышки подмышками и в паху, а также глиомы (например, зрительного нерва) и гамартомы радужки (узелки Лиша). Кроме того, у больных иногда развиваются опухоли эндокринных желез, в том числе феохромоцитомы, гиперпаратиреоз, МРЩЖ и карциноидные опухоли в стенке двенадцатиперстной кишки, продуцирующие соматостатин. Генетический дефект локализован на хромосоме 17q11.2, где расположен ген нейрофибромина. Нейрофибромин представляет собой гомолог р21 Ras-зависимых белков, активирующих ГТФазу, и, как считают, препятствует росту опухолей, регулируя Ras-зависимый сигнальный путь.

Болезнь Гиппеля-Линдау

Для этого аутосомно-доминантного заболевания характерно развитие гемангиобластом сетчатки и мозжечка, рака почки, островковоклеточных опухолей поджелудочной железы, феохромоцитом, а также кистозных образований в почках, поджелудочной железе и придатках яичка. Феохромоцитомы и большинство островковоклеточных опухолей встречаются только при болезни Гиппеля-Линдау 2-го типа, обнаруживаемой в 25-35% случаев. Генетический дефект локализуется на хромосоме Зр25. Белок, кодируемый геном этого локуса, входит в сложный комплекс, участвующий в регуляции экспрессии чувствительных к гипоксии генов, активности убиквитин-лигаз и образования матриксных комплексов фибронектина.