Овариальная аменорея

Считается, что причиной этого является истощение фолликулов яичников. Ранней менопаузой принято считать истощение яичников в возрасте до 40 лет, такое состояние встречается в 1% случаев. В этиологии раннего истощения яичников может играть роль генетический фактор. Было выявлено несколько мутаций, которые включают дефекты рецепторов к гормонам и синтеза стероидов. Другими потенциальными причинами могут быть аутоиммунный процесс, ятрогенное повреждение яичников или идиопатическое истощение яичников. Наиболее тяжелые формы первичной яичниковой недостаточности проявляются отсутствием половых признаков и возникают в результате агенезии или дисгенезии гонад. Более легкие формы могут проявляться нарушением фертильности.

Другими причинами яичниковой аменореи могут быть повторные ановуляции. Кроме менопаузы — это наиболее распространенная причина аменореи. Хроническая ановуляция может быть результатом расстройства гипоталамо-гипофизарной системы и рассматривалась выше. Причины яичниковой недостаточности и ановуляции будут рассматриваться ниже.

Яичниковая недостаточность диагностируется на основании клинической картины и повышения концентрации ФСГ (>40 МЕ/л). Это состояние может возникнуть на любом этапе развития, включая эмбриогенез. Если это возникает раньше 40 лет, то определяется как преждевременное истощение яичников. Наличие или отсутствие вторичных половых признаков указывает на наличие активности яичников в анамнезе. Наиболее частой причиной гипергонадотропной аменореи и отсутствия вторичных половых признаков являются аномалии развития яичников, которые выявляются более чем в половине случаев. Если гонады совсем не развились — это называется агенезией гонад. Кариотип этих пациенток 46, XX, а причина этого заболевания не ясна. Если имеются гонады в виде тяжей, это свидетельствует об их частичном развитии — такое состояние называют дисгенезией гонад. Кариотип этих пациенток может быть нормальным, однако более вероятно наличие альтераций в половых хромосомах.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ)

Генетические причины ПНЯ

Для существования ооцитов во время эмбриогенеза необходимо наличие двух интактных половых хромосом, которые обеспечивают потерю фолликулов. Это означает, что для нормального функционирования некоторых генов на Х-хромосоме необходимы две интактные аллели. Синдром Тернера является классическим примером полного отсутствия одной Х-хромосомы. Синдром проявляется низко-рослостью, половым инфантилизмом, аменореей и дисгенезией яичников. Это хорошо изученное заболевание встречается в 1:2000-1:5000 случаев рождения девочек. Синдром Тернера ассоциируется с рядом фенотипических отклонений, таких как перепончатая шея, широкая грудная клетка, низкий рост волос, кардиоваскулярные и почечные аномалии. Интересно отметить, что менее чем у половины пациентов обнаруживается кариотип 45, X. У большинства встречается мозаичный кариотип 45, Х/46, XX. У этих пациенток варьирует степень тяжести проявлений синдрома Тернера вплоть до наличия вторичных половых признаков и менструаций в анамнезе. В литературе имеются даже несколько сообщений о наступлении беременности у этих пациенток.

Термином смешанная дисгенезия гонад принято называть хромосомную анеуплодию с компонентом Y-хромосомы. Наиболее частой является мозаичная схема, которая ассоциируется с синдромом Тернера (45, Х/46, XY). У этих пациентов могут присутствовать участки тестикулярной ткани и неопределенное строение наружных гениталий. Если у этих пациентов тестикулярной ткани достаточно для выработки антимюллерова гормона, то у них возможны аномалии развития внутренних гениталий. Тех пациентов, у которых присутствуют как вольфовы, так и мюллеровы структуры, называют истинными гермафродитами. Интересно отметить, что у большинства истинных гермафродитов кариотип 46, XX, однако может встречаться 46, XY или 46, ХХ/46, XY.

Пациенты с дисгенезией гонад могут иметь нормальный фенотип, и заболевание манифестирует в виде задержки полового развития и аменореи. У них обычно имеются нормальные мюллеровы структуры и зачатки гонад. В некоторых случаях у них возможно наличие матричного кариотипа, включающего 46, XY (синдром Сваера). У лиц с мужским кариотипом, но женским фенотипом, скорее всего, развилась тестикулярная недостаточность до начала развития наружных и внутренних половых органов. Если дисгенетичные гонады содержат Y-хромосомы или ее фрагмент, повышается риск их дальнейшей малигнизации на 10-30%, риск еще выше при наличии мутации в гене SRY. Эти опухоли могут быть гормонально активными. У девочек со смешанной дисгенезией гонад клиническим маркером развития опухоли может быть внезапное начало пубертата. При постановке такого диагноза показано удаление гонад.

Термином «преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ)» называют яичниковую недостаточность, сформировавшуюся после пубертата в возрасте до 40 лет. Так как полное отсутствие Х-хромосомы приводит к дисгенезии гонад, ген, ответственный за развитие преждевременной яичниковой недостаточности, скорее лежит в локусе, отвечающем за инактивацию Х-хромосомы. У млекопитающих, чтобы нивелировать разницу между особями мужского и женского пола в числе Х-сцепленных генов, инактивация Х-хромосомы происходит во всех клетках. Дальнейшие исследования показали, что терминальная делеция в Хр приводит к развитию классических стигм синдрома Тернера, в то время как другие делеции в Хр или Xq приводят к расстройствам репродуктивной системы различной степени тяжести. Большинство генов, ответственных за фолликулогенез, располагаются на длинном плече Х-хромосомы. При помощи животных моделей с выключенными рецепторами было показано, что на Х-хромосоме имеются некоторые регионы, включая POF1 и POF2, которые оказывают влияние на развитие яичников.

Некоторые исследования показали, что делеции, происходящие в непосредственной близости от центромеры Х-хромосомы, проявляются наиболее тяжелыми расстройствами, к которым относится полное отсутствие пубертата. В отличие от этого, делеции в дистальных участках Х-хромосомы могут проявляться ранним половым развитием и бесплодием. Примером дистальной мутации длинного плеча Х-хромосомы является мутация в гене FMR1. Была описана связь между пермутацией в гене FMR1 и гене преждевременной недостаточности яичников (POF). Пермутации в гене FMR1 встречаются у 2-3% пациентов со спорадической ПНЯ, частота может достигать 15% в случаях семейной формы заболевания. Несмотря на то что на Х-хромосоме расположено большое число ответственных за овариогенез генов, у большинства пациентов с ПНЯ никаких мутаций Х-хромосомы не выявлено.

Аутосомно-рецессивные варианты наследования мутаций, приводящие к развитию ПНЯ, встречаются крайне редко. Были выявлены мутации в гене рецептора к ФСГ, которые сопровождаются вариабельными клиническими проявлениями: от отсутствия вторичных половых признаков до нормального развития и ранних репродуктивных расстройств. Частота этих мутаций колеблется, однако наиболее часто они встречаются в финской популяции (1%). В Северной Америке не было выявлено ни одного случая таких мутаций. У пациентов с нормальным пубертатом и аменореей очень редко можно встретить мутацию в гене-рецепторе к ЛГ. Мутации в генах, участвующих в стероидогенезе, также могут приводить к преждевременной недостаточности яичников. Это такие ферменты, как CYP 17а и аромагаэа. У пациентов с мутацией CYP17oc может быть кариотип как 46, XX, так и 46, XY. У них имеется сходный фенотип за исключением того, что у пациентов с 46, XY отсутствуют мюллеровы структуры, так как антимюллеров гормон вырабатывается в яичках. У пациентов с дефицитом ароматазы отмечается неопределенное строение половых органов и клиторомегалия. Было выявлено еще несколько аутосомных генетических мутаций, которые, возможно, играют роль в развитии яичников. Однако, в настоящее время, большинство случаев ПНЯ у лиц с половым развитием не связаны ни с какими специфическими генетическими мутациями.

Аутоиммунные причины ПНЯ

Аутоиммунная деструкция яичников — еще одна вероятная причина возникновения ПНЯ. Этот диагноз достаточно трудно установить, если он не является одним из проявлений аутоиммунного полигландулярного синдрома. Косвенным подтверждением диагноза может быть высокая частота сопутствующих аутоиммунных заболеваний — имеются примерно у 20% пациентов с ПНЯ и более. Наиболее часто ПНЯ встречается в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом. Кроме того, ПНЯ встречается у 10-20% пациентов с аутоиммунным поражением надпочечников. С другой стороны, у 2-10% пациентов с идиопатическим ПНЯ развивается надпочечниковая недостаточность.

Диагноз аутоиммунного ПНЯ часто основывается на наличии другого аутоиммунного заболевания или выявления аутоантител. Наиболее часто выявляются аутоантитела к щитовидной железе. Однако антитиреоидные антитела выявляются у 15-20% женщин репродуктивного возраста. Некоторые исследователи предлагают определять специфические антиовариальные антитела. Тем не менее точных методик определения подобных антител не отработано, и проводить их рутинное определение не рекомендуется. Даже если нет точного диагноза, пациентки с подозрением на ПНЯ должны регулярно проходить обследование щитовидной железы. Кроме того, необходимо исключить у этих пациенток аутоиммунный полигландулярный синдром и, особенно, надпочечниковую недостаточность. У пациентов высокого риска диагностика болезни Аддиссона проводится при помощи провокационного теста с АКТГ или определения аутоантител к надпочечникам.

Ятрогенные причины ПНЯ

Ятрогенные причины включают лучевую терапию, химиотерапию, кровоизлияние в яичник в результате перекрута или хирургического вмешательства. Риск развития ПНЯ в результате лучевой терапии прямо пропорционален возрасту пациента. Если доза излучения превышает 800 Гр, недостаточность яичников разовьется у всех женщин. Очень эффективной профилактической мерой для сохранения функции яичников оказалась транспозиция яичников во время облучения малого таза. Таким образом, всем пациенткам, желающим сохранить детородную функцию, необходимо подвергнуться этой процедуре перед проведением лучевой терапии. Временную или постоянную недостаточность яичников может вызвать химиотерапия, особенно с применением алкилирующих препаратов. Исследования показали, что во время лечения аменорея возникает в 50-100% случаев, и приблизительно в 40% возникает стойкая менопауза. Больше шансов на восстановление репродуктивной функции после химиотерапии имеют пациентки молодого возраста. После 40 лет вероятность восстановления овариальной функции составляет 10%. Модификация химиопрепаратов и продолжительности лечения дают возможность надеяться на меньшую травматичность этого метода лечения.

Синдром резистентных яичников

Синдром резистентных яичников — редкая причина гипергонадотропной аменореи, связанная с наличием нескольких нестимулированных фолликулов. У этих пациентов нет в анамнезе овуляторной дисфункции, присутствуют вторичные половые признаки и симптомы гипоэстрогении. Этот диагноз появился в то время, когда для определения причины дисфункции яичников проводили их биопсию. Однако такое определение синдрома резистентных яичников принято не везде. Действительно, в некоторых исследованиях этот диагноз ставят пациенткам, у которых в прошлом была нормальная овуляторная функция, однако в последствии развилась клиническая картина, предполагающая резистентность яичников. Такая схема более характерна для старения яичников и уменьшения фолликулярного запаса.

Причины. Этиология резистентности яичников к действию гонадотропинов до сих пор неизвестна и является очень редкой причиной первичного гипогонадизма. Этот синдром описан у молодых женщин с аменореей, повышенным уровнем гонадотропинови нормального вида незрелыми фолликулами. Полагают, что синдром связан с патологией гонадотропиновых рецепторов фолликулов. От преждевременной овариальной недостаточности этот синдром отличает наличие овариальных фолликулов.

Причина этого состояния не ясна. Гистологические исследования биопсийного материала не выявляют плазматических клеток или лимфоцитарной инфильтрации, которые бы указывали на аутоиммунную причину заболевания. Наличие небольшого числа фолликулов указывает на то, что причиной ПНЯ является не разрушение фолликулов. В некоторых исследованиях было высказано предположение, что антителами блокируются рецепторы к гонадотропинам, однако окончательного заключения по этому поводу еще нет.

Диагностика. Диагноз основан на отсутствии стимуляции фолликулов, для чего необходима биопсия яичников. Нормальный уровень в крови ингибина В также может подтверждать диагноз.

Диагноз ставится на основании результатов биопсии яичника. Однако современные рекомендации по обследованию пациенток с аменореей не включают хирургическое вмешательство для постановки диагноза. Таким образом, диагноз ставится методом исключения. Если у пациентки отсутствуют аутоиммунные заболевания и не было ни одной овуляции в анамнезе, должно быть проведено кариотипирова-ние для исключения хромосомной аномалии. У пациенток с нормальным кариотипом без проведения биопсии трудно дифференцировать ПНЯ от синдрома резистентных яичников. Усовершенствование УЗ-методики позволит определять диаметр фолликулов и подсчитывать количество антральных фолликулов для дифференциальной диагностики этих состояний.

Лечение. Если нет цели забеременеть, лечение основывается на назначении заместительной эстроген/прогестогеновой терапии. Если нужно индуцировать беременность, индуцируют доступными средствами овуляцию.

Заключение

Более чем у половины пациенток с ПНЯ причина заболевания не установлена. Возраст дебюта ПНЯ может быть своеобразным уточняющим фактором. По определению, менопаузе предшествует угасание репродуктивной функции. Предполагается, что интервал между окончанием фертильного периода и менопаузой составляет приблизительно 10 лет, мы также знаем, что примерно у 10% женщин менопауза наступает в возрасте 46 лет и только у 1% в возрасте 40. Таким образом, у тех женщин, у которых менопауза должна наступить в 45 лет, в 35 лет начинается постепенное угасание репродуктивной функции вплоть до ее прекращения. Безусловно, это является проблемой для тех женщин, которые задержались с деторождением. В нескольких исследованиях были описаны статистически значимые ассоциации между матерью и дочерью, близнецами и сестрами. В нескольких исследованиях были выявлены новые гены, участвующие в физиологии яичников. Возможно, что эти исследования помогут в лечении и снижении частоты бесплодия. По крайней мере эти исследования помогут лучше изучить индивидуальные факторы, предрасполагающие к бесплодию.

Всем пациенткам с ПНЯ необходимо рекомендовать комбинированную заместительную гормонотерапию. Риск рака молочной железы у пациенток с ПНЯ, принимающих ЗГТ, сопоставим с таковым у женщин такого же возраста с интактными яичниками. Пациенткам без вторичных половых признаков первично назначается монотерапия эстрогенами в низких дозах с последующим титрованием в течение 3-6 месяцев. Смотри далее — лечение менопаузы.