Последствия химиотерапии и лучевой терапии

• Введение
• Эндокринные и метаболические нарушения
• Бесплодие
• Нарушение функций отдельных органов
• Вторичные опухоли
• Неврологические и психические нарушения

Введение

Последние годы ознаменовались значительными достижениями в лечении многих злокачественных опухолей, например герминогенных опухолей, лимфом, как у взрослых, так и у детей. Впервые стало возможным продлить жизнь больных с распространенным опухолевым процессом на многие годы. Главной задачей при этих, уже излечимых, опухолях стало максимальное увеличение продолжительности жизни больных и по возможности устранение токсических проявлений в отдаленные сроки. Важно знать возможные отдаленные последствия лечения злокачественных опухолей, потому что многие из этих последствий могут значительно затруднить жизнь больным и в некоторых случаях сократить ее. Наблюдение за излеченными онкологическими больными должно продолжаться десятилетия.

Эндокринные и метаболические нарушения

Нарушение функций гипофиза часто происходят после облучения всей головы. Более чем в 90% случаев развивается недостаточность соматотропного гормона, происходит разрежение костной ткани, повышается риск сердечно-сосудистых осложнений, ухудшается общее состояние. Наблюдение за больными должно длиться не менее 10 лет (диагностические лабораторные исследования: содержание соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста в сыворотке крови).

Общепризнанный метод печения у детей — заместительная терапия соматотропным гормоном (если нет признаков опухолевого роста), целесообразность назначения ее взрослым оспаривают. Возможно также развитие недостаточности АКТГ (вызывающей, в свою очередь, надпочечниковую недостаточность), дисфункции щитовидной железы и гонад.

Надпочечниковая недостаточность. Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном назначении синтетических глюкокортикоидов бывает наиболее частой причиной надпочечниковой недостаточности На фоне подавления секреции АКТГ стимуляция ткани надпочечников, синтезирующей кортизол, приводит к ее атрофии. Секреция минералокортикоидов обычно остается почти на нормальном уровне. Часто функции надпочечников восстанавливаются, но иногда надпочечниковая недостаточность носит стойкий характер (диагностические лабораторные исследования: содержание кортизола рано утром и синактеновая проба). Симптомы обычно неспецифичны (хроническое недомогание, анорексия). Адреналовые кризы происходят редко, но при состояниях физиологического стресса, например при сепсисе, необходимо повысить дозу глюкокортикоидов.

Первичная дисфункция щитовидной железы часто развивается после облучения всего тела, после краниоспинального облучения или лучевой терапии по поводу опухолей шеи. Например, суммарная частота этого осложнения за 20 лет у больных лимфогранулематозом после лучевой терапии приближается к 30%. Клиническим проявлениям, включающим повышенную утомляемость, похудание, непереносимость холода, запор, депрессию, может предшествовать многолетний период скрытой недостаточности щитовидной железы. Больным с высоким риском развития гипотиреоза показано ежегодное скрининговое исследование. Лечение следует начинать при выявлении повышенного содержания тиреотропного гормона, даже если концентрация тироксина нормальная. Такой подход позволяет избежать гиперстимуляции щитовидной железы.

Метаболический синдром. У 50% детей, выживших после трансплантации костного мозга, в отдаленном периоде можно выявить четыре признака, входящих в понятие «метаболический синдром» : резистентность к инсулину, дислипидемию, артериальную гипертензию и абдоминальную форму ожирения. У них повышен риск раннего развития коронарной и цереброваскулярной недостаточности, поэтому наблюдение за этими больными в отдаленном периоде включает регулярный контроль содержания липидов и глюкозы в сыворотке крови натощак.

Бесплодие

Причинами бесплодия могут быть следующие.

• Непосредственное поражение опухолью (например, при опухолях яичка в 5% случаев выявляют рак in situ в другом яичке).
• Само хирургическое вмешательство (удаление половых органов).
• Нарушение функций гипофиза и половых желез вследствие лучевой терапии (например, после облучения всего тела как у мужчин, так и у женщин нередко развивается бесплодие). После облучения невысокими дозами у мужчин может развиться преходящая олигоспермия. Лучевая терапия по сравнению с химиотерапией оказывает более выраженное повреждающее действие на яичники, причем оно тем сильнее, чем старше возраст больной.
• Химиотерапия, особенно алкилирующими препаратами (например, циклофосфамидом) и цисплатином.

Приблизительно у 30% детей, излеченных от рака, развивается бесплодие Лечение во взрослом периоде также может стать причиной бесплодия. Больным всегда следует помнить о риске этого осложнения.

Зависимость от возраста: чем старше женщина, тем больше вероятность, что лечение может привести к прекращению менструаций (менопаузе). Так, вероятность индукции менопаузы в результате адъювантной химиотерапия антрациклинами и циклофосфамидом при раке молочной железы у женщины 40 лет составляет 70% а у женщины 25 лет - 10%. Яички в препубертатном периоде менее подвержены повреждающему действию химиотерапии, чем во взрослом периоде.

Зависимость от пола: после химиотерапии алкилирующими препаратами, проводимой по поводу лимфогранулематоза, бесплодие развивается у 90% мужчин, в то время как преждевременная менопауза наступает у 50% женщин, хотя не у всех из них развивается бесплодие.

Фертильность и половая функция: сперматогенез более чувствителен к химиотерапии, чем синтез тестостерона, поэтому бесплодие может развиться и без снижения полового влечения и нарушения эректильной функции.

Консервация спермы: этот вопрос следует обсудить со взрослыми, несущими ответственность за донора, не достигшего совершеннолетнего возраста. Зачатие при использовании консервированной спермы происходит в 30% случаев. При некоторых онкологических заболеваниях (например, лимфогранулематозе, раке яичка) функции яичек могут оказаться нарушенными еще до начала химиотерапии.

Методы сохранения функций яичников таковы.

• Овариопексия — хирургическое вмешательство, при котором яичники перемещают, выводя из предполагаемой зоны облучения. Результаты такой операции противоречивы. По-видимому, роль ее невелика, учитывая возможность повреждения ткани яичников рассеянным излучением или развития в них изменений, связанных с нарушением кровоснабжения.
• Назначение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), чтобы добиться обратимого подавления функций яичников в период проведения химиотерапии. Результаты этого метода неубедительны.
• Консервация ткани яичников. Количество сторонников этого метода растет после появившихся сообщений о случаях успешно завершившейся беременности.

Возможна консервация замороженных эмбрионов.

Особенности метода:

• у женщины должен быть половой партнер;
• необходимость отсрочить лечение;
• один или несколько циклов оплодотворения в пробирке.

Гиперстимуляция яичников у женщин с эстрогенчувствительной опухолью нежелательна, а часто недопустима.

Нарушение функций отдельных органов

Сердце. После химиотерапии антрациклинами (например, доксорубицином, эпирубицином) чаще, чем после лечения другими химиопрепаратами, в отдаленном периоде развиваются сердечно-сосудистые осложнения, в частности дилатационная кардиомиопатия. Она может появиться через многие годы после лечения. Риск тем выше, чем больше доза препарата. Лучевая терапия повышает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений. Регулярное выполнение ЭхоКГ или многопроекционного радиоизотопного исследования сердца с помощью эритроцитов, меченых ⁹⁹Тс (MUGA — Multigated Acquisition Scan), обычно позволяет выявить парадоксальное движение межжелудочковой перегородки до того, как снизится фракция выброса. Больных в таких случаях направляют к кардиологу. Лечение обычно проводят ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Значительный интерес у специалистов в последнее время вызывает снижение сократительной функции сердца при лечении трастузумабом (герцептином-). Результаты предварительных исследований больных с этим осложнением показа-пи, что оно обратимо.

Легкие. Химиотерапия блеомицином (например, при лечении герминогенных опухолей) может привести к развитию фиброза легких. Симптомы токсического действия этого препарата на легкие (диспноэ, сухой кашель, боль в груди) могут появиться остро или постепенно в течение нескольких месяцев после лечения.

Почки. Некоторые химиопрепараты, применяемые в онкологии, могут привести к развитию хронической почечной недостаточности. К ним относятся цисплатин и антибиотики аминогликозидного ряда, часто назначаемые при сепсисе, развивающемся на фоне нейтропении.

Слух. Ряд химиопрепаратов вызывает необратимое снижение или потерю слуха. Обычно утрачивается восприятие звуков высокой частоты и может появиться шум в ушах. Это осложнение вызывают препараты платины, высокодозная лучевая терапия и аминогликозиды.

Нервы. Многие химиопрепараты, например цисплатин, таксаны, винкристин, при кумуляции приводят к развитию нейропатии. Если их не отменяют, нейропатия (обычно сенсорная) принимает хроническое течение.

Зрение. После лучевой терапии или лечения большими дозами глюкокортикоидов возможно развитие катаракты. Кроме того, хорошо известно, что лучевая терапия может привести к развитию синдрома Шегрена.

Кости. Длительная глюкокортикоидная терапия приводит к остеопении. Развитию этого осложнения способствует также вызываемая химиотерапией и лучевой терапией преждевременная менопауза. При высоком риске остеопении следует периодически выполнять денситометрию костей, а при необходимости — назначить бифосфонаты.

Вторичные опухоли

К факторам риска развития вторичных опухолей относят следующие:

• ранее проведенная химиотерапия некоторыми препаратами (например, алкилирующими, ингибиторами топоизомеразы II) или лучевая терапия;
• генетическая предрасположенность (например, полиморфизм генов, предрасполагающих к раку, носительство генов BRCA1 и BRCA2);
• неблагоприятные изменения среды, оказывающие канцерогенное действие, например высокий риск рака легкого и уротелия у пассивных курильщиков;
• длительное воздействие вредных факторов (например, курение).

У 5-10% детей, излечившихся от рака, развиваются вторичные опухоли.

Пик заболеваемости вторичным миелолейкозом приходится на 2-10-й годы после лечения. Прогноз неблагоприятный.

Риск развития вторичных солидных опухолей у лиц, излечившихся от рака яичка с использованием лучевой терапии, в 2-3 раза выше, чем в популяции. Лейкозы также чаще диагностируют у лиц после химиотерапии этопозидом.

У излечившихся больных лимфогранулематозом повышена частота развития лейкозов, неходжкинских лимфом и солидных опухолей. В Великобритании внедрена программа раннего выявления рака молочной железы у женщин, подвергшихся облучению мантийной зоны в связи с лимфогранулематозом.

Неврологические и психические нарушения

Неврологические и психические нарушения в отдаленном периоде после лечения рака нельзя недооценивать. Некоторые из этих нарушений бывают прямым следствием противоопухолевой терапии. Например, облучение головы у детей младшего возраста в дальнейшем приводит к нарушению кратковременной памяти, внимания и усвоения информации. Коэффициент умственного развития обычно не снижается, поэтому ребенка могут признать здоровым.

В других случаях неврологические и психические нарушения бывают связаны не с повреждающим действием химиопрепаратов или облучения, а с длительностью и интенсивностью лечения, приводящего к социальной изоляции, длительному отрыву от занятий в школе или от работы. Нередко снижается самооценка, что может быть связано с трудностями возвращения в коллектив, изменениями внешности и работоспособности. В более поздние сроки к описанным факторам присоединяется психологическая травма, связанная со стойким нарушением половой функции и проблемой трудоустройства.

Наконец, следует учесть и некоторые практические вопросы, затрудняющие интеграцию больных в общество, например необходимость платить повышенные медицинские страховые взносы или отказ в медицинском страховании, трудности в получении ипотечного кредита.