Феохромоцитома и параганглиома: симптомы, признаки, лечение, причины
Феохромоцитома и параганглиома.
Феохромоцитома — хромаффинная опухоль, возникающая из ткани мозгового слоя надпочечников и секретирующая катехоламины.
Параганглиома — опухоль, возникающая из вненадпочечниковой симпатической или парасимпатической нервной ткани.
Вненадпочечниковая функциональная параганглиома — опухоль, возникшая из симпатического параганглия. Их подразделяют в зависимости от локализации:
- превертебральные;
- паравертебральные;
- в области таза и расположенные около репродуктивных органов;
- предстательной железы;
- мочевого пузыря;
- печени;
- орган Цуккеркандля (у бифуркации аорты).
Параганглиома головы или шеи (гормональной активностью обладают 25%) — опухоль, возникшая из парасимпатического параганглия. Последние располагаются вблизи больших артерий и нервов и подразделяются в зависимости от локализации:
- каротидное тело;
- яремный клубок (югулярный гломус);
- вагусные;
- тимпанические;
- лёгочные;
- аортальные.
Частота и злокачественность
Редкие опухоли, которые обнаруживают среди пациентов с артериальной гипертензией в 0,1% случаев, но своевременная диагностика очень важна по следующим причинам:
- развиваются потенциально фатальные гипертонические кризы;
- все симптомы функционирующей опухоли устраняются после операции;
- консервативное лечение малоэффективно;
- частота возможной злокачественности опухоли клинически значима.
Опухоли с равной частотой диагностируют у мужчин и женщин, чаще всего на третьем или четвертом десятке жизни. Более чем в 50% случаев диагностируют посмертно.
Опухоли могут быть двусторонними, особенно в случае генетического синдрома.
Около 15—20% опухолей — злокачественные и характеризуются местной инвазией или удалёнными метастазами, реже бывают инкапсулированными. Дифференцирование по клинической картине между злокачественными и доброкачественными опухолями затруднительно и в основном базируется на выявлении метастазов, хотя в некоторых случаях полезно генетическое обследование. Параганглиомы чаще бывают злокачественными и рецидивируют. Типичная локализация метастазов — забрюшинные, лимфатические узлы, кости, печень и средостение.
Генетические синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой или параганглиомой
До 10% феохромоцитом и параганглиом выявляют у больных с семейной историей этих опухолей, и при специальном генетическом обследовании у больных с явно спорадическими опухолями в 25% случаев обнаруживают ту или иную генетическую мутацию, ставшую причиной опухоли.
Показания для скрининга на генетическую патологию как причину феохромоцитомы/параганглиомы:
- двустронние опухоли надпочечников;
- вненадпочечниковые опухоли, в том числе головы и шеи;
- злокачественная опухоль.
Важно установление генетической причины болезни, так как она выявляется довольно часто, и ряд генетических синдромов имеет клинические особенности.
Синдромы МЭН-2А и -2В возникают вследствие мутации RET протоонкогена (хромосома 10). Проявляются первичным гиперпаратиреозом и медуллярной карциномой щитовидной железы, могут сопровождаться развитием феохромоцитомы. При МЭН-2В также отмечают фенотипические признаки синдрома Марфана и мукозные нейромы (языка).
Рекомендуемое дополнительное обследование при синдроме МЭН-2:
- сывороточный кальций;
- кальцитонин в сыворотке крови.
Синдром фон Хиппеля-Линдау возникает вследствие мутации гена супрессора опухолей VHL. Проявляется опухолью почек, гемангиобластомой, ретинальной ангиомой, кистами почек. При этом синдроме феохромоцитома или параганглиома развиваются в 25% случаев.
Рекомендуемое дополнительное обследование:
- офтальмоскопия — ретинальная ангиома обычно бывает первым проявлением;
- МРТ — задняя ямка и спинной мозг;
- УЗИ почек, если нет возможности получить адекватную картину при МРТ надпочечников.
Нейрофиброматоз — аутосомное доминантное состояние, которое вызвано мутацией гена NF-1 на хромосоме 17. При этом синдроме феохромоцитома или параганглиома развивается в 25% случаев, причём чаще всего в возрасте старше 30 лет.
Мутации сукцинатдегидрогеназы (SDH), все аутосомно-доминантные.
- SDHA — редкая, вызывает феохромоцитому, симпатическую или парасимпатическую параганглиому.
- SDHB — вызывает феохромоцитому, симпатическую или парасимпатическую параганглиому, а также карциному почек. Высокая степень злокачественности и вненадпочечниковых опухолей.
- SDHC — вызывает парасимпатическую параганглиому, реже феохромоцитому и симпатическую параганглиому.
- SDHD — вызывает феохромоцитому, симпатическую или парасимпатическую параганглиому, причём только у лиц с мутацией, передающиеся по наследству от отца.
- Рекомендуемое обследование при SDH подтипов В, С, D — адекватная визуализация почек, так как есть сообщения о раке почек.
ТМЕМ127 (трансмембранный кодирующий ген, хромосома 2q 11) — вызывает феохромоцитому, симпатическую или парасимпатическую параганглиому.
МАХ (MYC-ассоциированный фактор X, супрессор гена, предрасполагающего к опухолям) — вызывает феохромоцитому, причём только у лиц с мутацией, передающейся по наследству от отца. Часто страдают оба надпочечника, и опухоль злокачественная.
Показания к скринингу на феохромоцитому
Скрининг на феохормоцитому проводят следующим категориям больных:
- с семейной историей МЭН, VLH, нейрофиброматоза, SDH, ТМЕМ127, МАХ генными мутациями;
- с пароксизмальными симптомами, характерными для феохромоцитомы;
- пациентам молодого возраста, страдающим артериальной гипертензией;
- больным, у которых развился гипертонический криз во время общей анестезии, проводимой в связи с операцией;
- пациентам, у которых неожиданно развилась сердечная недостаточность;
- больным, у которых обнаружена инциденталома надпочечников.
Дифференцирование в зависимости от особенностей секреции опухолей
- Катехоламины обычно секретируются в виде адреналина и норадреналина, причём постоянно или периодически.
- Параганглиома (за исключением тела Цуккеркандля) секретирует только норадреналин, так как в этих опухолях дефицит фенил-этаноламин-М-метилтрансферазы, которая превращает норадреналин в адреналин и зависит от высокой концентрации кортизола, которая в норме может быть достигнута только внутри надпочечников.
- Небольшого размера опухоли надпочечников продуцируют преимущественно адреналин, в то время как большие — норадреналин, что связано с меньшей концетрацией кортизола в большой опухоли, так как она в значительной степени кровоснабжается в обход ткани надпочечников и не получает, соответственно, достаточной концентрации кортизола для синтеза адреналина.
- Секреция исключительно дофамина встречается редко и часто на фоне артериальной гипотензии. Такого рода опухоли чаще всего злокачественные.
- Опухоль может секретировать и другие, кроме катехоламинов, вещества — ВИП, нейропептид Y, АКТГ (сопровождается синдромом Кушинга), ПТГ и ПТГ-подобный пептид. Такого типа опухоли обычно злокачественные.
Диагностика
Первый этап диагностического поиска направлен на выявление гиперсекреции катехоламинов, т.е. лабораторной верификации симпатоадреналовых кризов.
Второй этап заключается в локализации опухоли. Если она не найдена в надпочечниках, то в ряде случаев генетическое обследование больного позволяет прогнозировать возможную локализацию опухоли. В настоящее время потенциально возможны три метода локализации опухоли.
Визуализация
- Обычно это большие опухоли, их можно легко обнаружить при МРТ/КТ в зоне бифуркации аорты. Около 98% опухолей локализуется в брюшной полости, менее 2% — в грудной клетке, в 0,02% случаев — в области головы.
- Обследование начинают с неконтрастной визуализации надпочечников, и если там опухоль не выявляется, то проводят визуализацию всего тела.
- Идеально визуализация проводится с помощью MPT. КТ менее чувствительна и специфична, в меньшей степени позволяет дифференцировать различные типы опухолей.
Сканирование с ,23I-MIBG
- Мета-йодобензилгуанидин (MIBG) может захватываться хромаффинной тканью. С его помощью можно обнаружить до 60—80% феохромоцитом и, более того, те, которые не обнаруживают при МРТ, например множественные и вненадпочечниковые опухоли, а также метастазы первичной опухоли.
- Специфичность достигает 100%.
- Выполняют исследование до операции для исключения множественных опухолей.
Позитронно-эмиссионная томография
- [18F]флуородеоксиглкжозу или аналог норадреналина [11С] метагидроксиадреналин используют в качестве радионуклидов. До сих пор преимущество между ними не установлено.
- Чувствительность этого метода выше, чем сканирование с 123I-MIBG и достигает 100%, но специфичность хуже, так как есть сообщения о ложноположительных результатах исследования.
Лечение
Медикаментозное лечение
- Очень важно, чтобы перед внутривенным введением контраста или любыми потенциально стрессорными для больного процедурами общее состояние больного было под полным контролем α- и β-адреноблокаторов.
- α-Адреноблокаторы назначают до β-адреноблокаторов для предотвращения гипертонического криза, когда α-адреноблокаторы не предохраняют от α-адренергической стимуляции.
- Как только диагноз подтверждается, больному назначают феноксибензамин.
- β-Адреноблокаторы, например пропранолол внутрь 20—80 мг каждые 8 ч и через 48—72 ч лечения α-адреноблокатором феноксибензаминомр, достижение эффективной дозы которого определяют, например, по развитию ортостатической артериальной гипотензии.
- Терапию подбирают в стационаре. Мониторируют пульс, АД и гематокрит.
- Для гарантированной блокады действия избытка катехоламинов за 3 дня перед операцией вводят внутривенно со 100 мл 5% раствора декстрозы (Глюкозы) феноксибензамин 1 мг/кг в течение 4 ч.
- В случае злокачественной опухоли:
- необходимо длительное лечение α- и β-адреноблокато-рами; ингибитор тирозинкиназы α-метилпаратирозин позволяет контролировать симптомы болезни;
- высокие дозы 123I-MIBG можно использовать для лечения метастазов;
- в качестве химиотерапии применяют циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дакарбазин; проводятся активные исследования относительно эффективности новых классов противоонкологических препаратов;
- радиотерапию используют в качестве паллиативного средства в случае метастазов в кости.
Хирургическое лечение
- Хирургически удаётся полностью излечить большинство больных, при этом АД нормализуется в 75% случаев.
- Смертность в специализированных центрах не превышает 2%. Очень важно, чтобы команда анестезиологов и хирургов имела опыт пред- и периоперационного ведения больных с феохромоцитомой.
- При небольших опухолях операция может быть проведена лапароскопически.
- Факторы риска гемодинамической нестабильности во время операции:
- высокая концентрация в крови норадреналина;
- большой размер опухоли;
- ортостатическое падение АД после назначения β-адреноблокаторов.
Наблюдение
- Оценку эффективности лечения проводят по исследованию катехоламинов в суточной моче через 2 нед после операции.
- Для своевременной диагностики рецидива болезни необходимо пожизненное регулярное наблюдение за больным.
- Хромогранин А служит ещё одним рекомендуемым маркёром для динамического наблюдения за рецидивом болезни.
Прогноз
- Артериальная гипертензия может сохраняться у 25% больных после успешной операции.
- 5-летняя выживаемость после удаления «доброкачественной» опухоли составляет 96%, и рецидивы возникают реже чем в 10% случаев.
- 5-летняя выживаемость при злокачественных опухолях составляет 44%.