Поздняя кожная порфирия: что это такое, симптомы, лечение, диагностика, причины, признаки

Кожные порфирии обычно манифестируют волнообразными или периодическими симптомами при относительно постоянной продукции «фототоксичных» порфиринов печенью или костным мозгом. Эти порфирины накапливаются в коже и под действием солнечного света [видимой и близкой к ультрафиолету (УФ) части спектра] генерируют свободные радикалы, которые и являются причиной повреждений кожи.

К кожным порфириям относятся поздняя кожная порфирия, эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП), а также крайне редкие гепатоэритропоэтическая и врожденная эритропоэтическая порфирия. Для острых также характерны кожные проявления.

При всех кожных порфириях, за исключением ЭПП, повышенная светочувствительность кожи проявляется ее легкой ранимостью и буллезными высыпаниями. Изменения кожи обычно возникают на открытых травмируемых участках тела (лице, шее, тыльной стороне пальцев и ладоней). Кожные реакции развиваются исподволь, и больные часто не знают, что им нельзя находиться на солнце. В отличие от этого, при ЭПП светочувствительность проявляется уже в первые минуты или часы пребывания на солнце и сопровождается болью (как от ожога), которая сохраняется часами, зачастую без видимых признаков поражения кожи.

Что такое поздняя кожная порфирия

Поздняя кожная порфирия (ПКП) - сравнительно частая порфирия, при которой поражается преимущественно кожа. Нередко имеют место заболевания печени. Симптомы включают ранимую кожу, покрытую волдырями на открытых участках. Ключевая роль в патогенезе принадлежит железу. Ряд факторов снижает порог возникновения фототоксических кожных реакций - алкоголь, эстрогены, инфекционный гепатит С и, вероятно, ВИЧ-инфекция. Медикаментозные препараты, за исключением железа и эстрогенов, не провоцируют появление симптомов. Диагноз требует определения порфиринов в моче и кале. ПКП важно отличать от наследственной копропорфирии и вариегатной порфирии. Лечение заключается в снижении запасов железа в крови путем кровопусканий и стимуляции экскреции порфиринов хлорохином. Профилактика сводится к избеганию солнечного света, употребления алкоголя, эстрогенов и железосодержащих препаратов.

Поздняя кожная порфирия — наиболее частый тип порфирии, который встречается в наследственной, передающейся по аутосомно-доминантному типу и приобретенной форме. В основе заболевания лежит недостаточность фермента уропорфириногендекарбоксилазы, в результате чего в моче возрастает содержание уропорфирина и 7-карбоксипорфирина, а в кале — изокопропорфирина. Клиническая картина включает в себя хрупкость кожи, образование эрозий, везикул, пузырей и белых угрей на открытых частях тела, особенно на тыле кисти и предплечьях. К другим поражениям кожи относятся гипертрихоз лица, гиперпигментация век, рубцовая алопеция и дистрофическая кальцификация с изъязвлением.

Беременность

Влияние некоторых факторов на течение поздней кожной порфирии хорошо изучено. Так, эстрогены, препараты железа и алкоголь усугубляют состояние больных. Однако данные о влиянии беременности на течение заболевания противоречивы. Описание в литературе случаев, когда беременность не вызывала обострения поздней кожной порфирии, позволило полагать, что эндогенные эстрогены, в отличие от экзогенных препаратов, безвредны. Однако в других наблюдениях были выявлены ухудшение клинической картины и биохимических показателей, увеличение концентрации порфирина в плазме крови и моче во время беременности. У небеременных женщин многие формы порфирии в предменструальном периоде обостряются. Назначение пациенткам с наследственной копропорфирией аналога ГЛ бусерелина ацетата вызывало подавление овуляции и прекращение менструаций, давая выраженный лечебный эффект. Однако беременным назначать этот препарат нельзя.

Патофизиология поздней кожной порфирии

В основе ПКП лежит недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы (УПФГД). Примерно в 80% случаев мутация спорадическая; в остальных 20% - наследуемая.

Порфирины накапливаются в печени и с кровью поступают в кожу, обусловливая ее светочувствительность. Характерное для гетерозигот снижение активности УПФГД на 50% недостаточно для возникновения клинических симптомов. Однако ряд факторов может дополнительно снижать активность этого фермента. Главную роль играет железо, которое, по-видимому, генерирует кислородные радикалы, ингибирующие УПФГД путем окисления ее субстрата. Поэтому важным фактором риска является гемохроматоз. Алкоголь, эстрогены и хронические вирусные инфекции, по-видимому, тем или иным способом повышают активность ионов железа в печени. Медикаментозные средства, обычно провоцирующие острые порфирии, при ПКП лишены такого эффекта.

У больных с ПКП часто имеет место печеночная патология (хронический гепатит С, сопутствующий гемосидероз или алкогольная болезнь печени), которая отчасти связана с накоплением порфиринов. Почти у 35% больных развивается цирроз печени, а в 7-24% случаев - печеночно-клеточный рак.

Две основные формы заболевания, тип 1 и тип 2, провоцируются одинаковыми факторами, проявляются одинаковыми симптомами и лечатся одинаковым способом. Общая их распространенность - примерно 1:10000.

При ПКП 1 типа (спорадической) недостаточность УПФГД ограничена печенью; генетическая ее основа неизвестна.

При ПКП 2 типа (семейной) недостаточность УПФГД наследуется аутосомным доминантным путем с ограниченной пенетрантностью. Она встречается реже, чем спорадическая ПКП. Недостаточность фермента характерна для всех клеток, включая эритроциты. Эта форма заболевания развивается в более молодом возрасте, иногда даже в детстве.

При использовании ряда фотосенсибилизирующих препаратов (фуросемида, тетрациклинов, сульфонамидов, некоторых НСПВС) могут возникать ПКП-подобные состояния (псевдопорфирия). Поскольку порфирины плохо Анализируются, у некоторых пациентов, длительно находящихся на гемодиализе, развиваются поражения кожи, напоминающие ПКП. Это состояние называют псевдопорфирией терминальной стадии почечной недостаточности.

Симптомы и признаки поздней кожной порфирии

Больные обращаются с жалобами на ранимость кожи, главным образом на незащищенных от солнца участках тела. Фототоксичность проявляется не сразу, и поэтому пациенты не всегда связывают свои симптомы с воздействием солнечного света.

Спонтанно или после минимальных травм на коже появляются тугие волдыри. Образующиеся эрозии и язвы могут инфицироваться, заживают медленно и оставляют после себя атрофические рубцы. Иногда солнечный свет вызывает эритему, отеки и зуд. Может наблюдаться гиперемия конъюнктивы, но в других местах слизистые интактны. На коже могут быть заметны участки гипо- или гиперпигментации, на лице - гипертрихоз и псевдосклеродермия.

Диагностика поздней кожной порфирии

• Определение уровней порфиринов в плазме, уропорфирина и гептакарбоксипорфирина в моче, изокопропорфирина в кале.

На ПКП указывает ранимая кожа и образование пузырей у здорового в других отношениях пациента. ПКП важно отличать от острых порфирий с кожными проявлениями [вариегатной порфирии (ВП) и наследственной копропорфирии (НКП)], поскольку в последних случаях нельзя назначать множество медикаментозных препаратов, способных провоцировать появление тяжелых нейровисцеральных симптомов. Необходимо искать в анамнезе указания на контакт с химическими соединениями, которые могут вызывать псевдопорфирию.

Хотя содержание порфиринов в плазме повышено при всех порфириях, сопровождающихся повреждениями кожи, для ПКП характерны повышенные уровни уропорфирина и гептакарбоксипорфирина в моче и изокопропорфирина в кале. Содержание предшественника порфиринов порфобииногена (ПБГ) и 6-ами-нолевулиновой кислоты (АПК) в моче при ПКП обычно нормально. При ПКП 1 типа активность УПФГД в эритроцитах нормальна, а при ПКП 2 типа - снижена.

Поскольку ПКП чапо сопутствует гепатит С, следует определять маркеры этого заболевания в сыворотке (см. гл. «Гепатит. Серология»),

Лечение поздней кожной порфирии

Непосредственно перед началом лечения очень важно выполнить тщательное обследование больного, особенно важно оценить функциональное состояние печени и кишечника. При лечении больным важно отказаться от алкоголя, лекарственных препаратов (оральных контрацептивов), желательно соблюдать диету, предполагающую щадящую обработку продуктов (нежелательно употреблять копченую, жареную, богатую приправами пищу).

Возможны две разные стратегии терапии:

• снижение запасов железа в организме;
• стимуляция экскреции порфиринов.

Для ускорения ремиссии эти подходы можно сочетать. Эффективность лечения оценивают по экскреции порфиринов, определяемой каждые 2-3 мес после достижения полной ремиссии.

Снижения запасов железа обычно добиваются кровопусканиями. Каждые 2-3 недели удаляют примерно 500 мл крови; даже более частые кровопускания необязательно повышают риск анемии. Когда уровень ферритина в сыворотке становится несколько ниже нормы, кровопускания прекращают. Обычно достаточно 5-6 процедур. Содержание порфиринов в моче и плазме постепенно снижается (медленнее, но параллельно снижению уровня ферритина). Кожные проявления в конце концов исчезают. Необходимость в повторных кровопусканиях возникает лишь при рецидиве заболевания.

Для удаления избытка порфиринов из печени путем стимуляции их экскреции применяют хлорохин или гидроксихлорохин в малых дозах. Большие дозы могут вызывать транзиторное повреждение печени и ухудшать течение заболевания. После достижения ремиссии лечение прекращают.

При выраженной патологии почек эффект хлорохина и гидроксихлорохина отсутствует, а кровопускание из-за имеющейся анемии противопоказано. Однако введение рекомбинантного эритропоэтина мобилизует излишек железа и уменьшает тяжесть анемии, позволяя тем самым проводить кровопускания. В терминальной стадии почечной недостаточности кровопускания сочетают с применением дефероксамина; комплексы дефероксамина с железом удаляются при диализе. Необходимо использовать диализаторы с ультрапроницаемыми мембранами при очень высокой скорости кровотока.

У детей с симптомами ПКП производят малые кровопускания или назначают хлорохин внутрь; дозы зависят от веса тела.

При возникновении кожных симптомов во время беременности также производят кровопускания. В упорных случаях можно добавить хлорохин в небольшой дозе; тератогенные эффекты не наблюдались. По мере увеличения сроков беременности кожные симптомы обычно исчезают, хотя это зависит от степени гемодилюции и снижения запасов железа.

Во время лечения ПКП эстрогенную терапию у женщин в постменопаузе прерывают. Одна только отмена эстрогенов нередко приводит к ремиссии заболевания. После достижения ремиссии применение эстрогенов можно возобновить; лучше использовать трансдермальный путь их введения, чтобы ослабить порфирогенное действие на печень.

Лечение при беременности

Больным поздней кожной порфирией рекомендуют избегать пребывания на солнце, пользоваться фотозащитными средствами, например содержащими оксид цинка. Кровопускание под контролем гематокрита успешно применялось для лечения поздней кожной порфирии у беременных. При этом методе лечения еженедельно или 2 раза в неделю удаляют по 500 мл крови, пока гемоглобин не достигнет уровня 10—11 г/л или концентрация железа в сыворотке крови — 50—60 мг/дл.

Назначение хлорохина во время беременности противопоказано из-за его тератогенного эффекта, который проявляется множественными дефектами развития плода, включая нейросенсорную тугоухость, слабоумие, судорожный синдром новорожденных. Во время беременности противопоказаны и другие, реже применяемые препараты, такие, как холестирамин, активированный уголь и дефероксамин.

Профилактика поздней кожной порфирии

Больные должны избегать солнечного света, носить головные уборы и закрытую одежду, пользоваться кремами с оксидом цинка или диоксидом титана. Обычные кремы, не пропускающие только УФ, неэффективны, но иногда помогают средства, поглощающие УФА (например, содержащие дибензилметан). От алкоголя следует отказаться навсегда, но эстрогенная терапия после наступления ремиссии заболевания обычно безопасна.