Муковисцидоз: что это такое, симптомы, лечение, диагностика, признаки, причины

Что такое муковисцидоз

Муковисцидоз — это генетический синдром, при котором нарушается секреторная активность эпителия, например, легких, поджелудочной железы, печени, половых путей, кишечника, слизистой носа и потовых желез. Среди европейцев муковисцидоз относится к наиболее распространенным летальным (больные умирают в среднем в 40 лет) генетическим дефектом (встречается с частотой 1 случай 5 на 2500 родов).

Причины муковисцидоза

Муковисцидоз возникает в результате мутации в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости — цАМФ-активируемого хлоридного канала (цАМФ — циклический аденозинмонофосфат). Такие каналы представлены на секреторном эпителии. Очень серьезные последствия генетического дефекта развиваются в легких и ЖКТ. Они связаны с образованием обезвоженного богатого белком секрета.

Главное желудочно-кишечное проявление кистозного фиброза — панкреатическая недостаточность и мекониальный илеус. Возможно также появление пептической язвы и патологии печени и желчевыводящих путей.

При кистозном фиброзе панкреатический секрет богат белком и слизью. Получающийся густой сок формирует пробки, закупоривающие панкреатические протоки, приводя к прогрессирующей деструкции ацинарных клеток. Стеаторея присутствует во всех случаях, а стул большого объёма предрасполагает к ректальному пролапсу. Причина недостаточности питания многосоставная: из-за метаболических запросов при дыхательной недостаточности и вследствие сахарного диабета, развивающихся у 40% пациентов по достижении взрослого возраста.

Патогенез муковисцидоза

Под влиянием мутантного гена экзокринные железы выделяют очень густую слизь, содержащую аномальные гликопротеиды. Этот густой секрет приводит к закупорке желез бронхолегочной системы. Закупорка желез бронхолегочной системы вызывает бронхообструктивный синдром, который часто осложняется присоединением вторичной инфекции.

Дефект аутосомно-рецессивный, затрагивает эпителиальный транспортный белок CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор). У здоровых лиц CFTR состоит из 1480 аминокислот, формирующих 12 трансмембранных доменов, 2 нуклеотидсвязывающих домена (NBD₁, NBD₂) и регуляторный домен. Через последний активность CFTR регулируется цАМФ-зависимой протеинкиназой А. CFTR — это канал-переносчик для ионов Ch, открывающийся при повышении концентрации внутриклеточного цАМФ. При этом АТФ связывается с NBD₁ (и, вероятно, расщепляется). Более того, интактный CFTR блокирует часть Na-каналов (типа ENaC). При муковисцидозе большая их часть оказывается открытой, усиливается всасывание ионов Na⁺ и воды, например, бронхиальным эпителием, из слизи, секретированной в просвет; в результате последняя становится более густой и вязкой.

У пациентов с муковисцидозом наблюдаются различные мутации CFTR, однако тяжелые формы чаще всего возникают в результате двух дефектов в NBD₁: либо отсутствует 508-я аминокислота, фенил-аланин, либо в позиции 551 глицин заменяется эфиром аспарагиновой кислоты.

CFTR встроен в апикальную (люминальную) мембрану многих эпителиальных клеток. Он играет важную роль в функционировании экскреторных протоков поджелудочной железы, поскольку участвует в секреции жидкости, содержащей большое количество NaHCO₃. В этих клетках переносчики обеспечивают антипорт иона HCO₃^- на ион Ch. При открытии CFTR, например, под действием секретина, повышающего внутриклеточную концентрацию цАМФ, появляется возможность для повторного использования ионов Ch, попавших в клетку, для секреции ионов HCO₃^-, за которыми следует секреция ионов Na⁺ и воды. При снижении концентрации цАМФ CFTR закрывается и секреция прекращается.

При муковисцидозе CFTR не открывается даже при высокой концентрации цАМФ. В результате, особенно в случае стимуляции ацинарно/секреции, в мелких панкреатических протоках накапливается густой секрет с высоким содержанием белка, что приводит к их закупорке и способствует развитию хронического панкреатита с его последствиями (например, мальабсорбция, обусловленная дефицитом панкреатических ферментов и ионов HCO₃^- в двенадцатиперстной кишке).

Аномалия CFTR также оказывает отрицательное влияние на эпителий кишечника, меконий новорожденного становится густым и липким, подвздошная кишка после рождения не может, как в норме, освободиться от него (мекониевая кишечная непроходимость).

Так же как и в поджелудочной железе, может нарушиться проходимость желчных протоков, вследствие чего у новорожденных длительное время сохраняется желтуха. Дефект CFTR в мужских половых органах ведет к врожденной аплазии семявыносящего протока и бесплодию. У женщин снижается репродуктивная функция. К последствиям нарушения секреции слизистыми оболочками носовой полости относятся полипы и хроническое воспаление придаточных пазух носа. В потовых железах данный дефект способствует усилению потоотделения,при гипертермии или повышении температуры внешней среды может возникнуть гиповолемия и даже циркуляторный шок. Кроме того, в поте повышается концентрация электролитов, причем концентрация ионов Na⁺ превышает таковую ионов Ch (в норме должно быть обратное соотношение). Данный признак используют для установления диагноза муковисцидоза (потовая проба).

Большинство осложнений, в т. ч. летальных, возникает вследствие изменений со стороны эпителия бронхов. В норме секретируемая им жидкость разжижает поверхностные слои слизи. Дефект CFTR приводит (помимо усиления секреции слизи) к реабсорбции, а не секреции жидкости. При этом образуется очень вязкая, насыщенная белком слизь, которая не только затрудняет дыхание, но и становится благоприятной средой для развития инфекций, особенно вызываемых Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Результатом этих изменений бываютхронический бронхит, пневмонии, бронхоэктазы и вторичные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Классификация муковисцидоза

• мекониальный илеус новорожденных;
• бронхолегочная форма;
• кишечная форма;
• легочно-кишечная форма.

Мутации, связанные с муковисцидозом, и панкреатит

Последние наблюдения позволили говорить о том, нто гетерозиготность по гену CFTR может иметь отношение к острому панкреатиту и идиопатическому хроническому панкреатиту. Мало у кого из выявленных больных отмечают симптоматику со стороны бронхолегочной системы и измененные результаты анализа пота. Патогенетическое значение этих наблюдений пока обсуждать рано.

Симптомы и признаки муковисцидоза

Бронхолегочная форма клинически проявляется, как правило, в 2 года жизни. При бронхолегочной форме муковисцидоза кашель имеет приступообразный «лающий» характер.

Осложнения, проявляющиеся на уровне ЖКТ, в настоящее время диагностируют все чаще. Отчасти это обусловлено совершенствованием подходов к лечению патологического процесса в легких и удлинением жизни заболевших (медиана составляет 30 лет).

У детей муковисцидоз оказывается самой частой причиной развития недостаточности поджелудочной железы (она присутствует у 90-95% детей, страдающих муковисцидозом), причем процесс становления недостаточности происходит параллельно с изменениями в легких. У детей отмечают задержку в развитии, стеаторею, коликообразные боли в животе. Болезнь становится причиной синдрома мальабсорбции и нарушенного всасывания жирорастворимых витаминов A, D, Е и К. У 8-12% больных до достижения ими 25-летнего возраста развивается сахарный диабет.

Обструкция желчных путей «пробками» из густого секрета вызывает медленное и незаметное развитие вторичного билиарного цирроза и портальной гипертензии. У больных возможны застойные явления в печени в связи с правожелудочковой недостаточностью, возникающей как следствие легочно-артериальной гипертензии. Жировая дистрофия печени развивается у 20% больных. Уже в молодом возрасте у 15% больных муковисцидозом диагностируют желчнокаменную болезнь.

Муковисцидоз может приводить к развитию мекониевого илеуса у новорожденных (так происходит у 12% новорожденных с муковисцидозом), а в более поздние сроки — к синдрому низкой кишечной непроходимости. Иногда возникают кишечная непроходимость, инвагинации. Чрезмерно активная заместительная терапия с помощью ферментных препаратов поджелудочной железы сопровождается формированием стриктур в толстой кишке (фиброзирующая колонопатия).

Обследование при муковисцидозе

Диагноз обычно устанавливают в первый год жизни на основании типичных симптомов со стороны бронхолегочной системы и ЖКТ, семейного анамнеза и положительного результата при анализе пота. В большинстве случаев удается подтвердить природу болезни изучением генотипа.

Набор исследований, чтобы установить природу осложнений со стороны ЖКТ, зависит от конкретных проявлений патологии.

Показано определение содержания витаминов A, D, Е и К в крови.

Лечение больных с муковисцидозом

• Подход к ведению больных всегда должен быть многоплановым:
• Обязательно участие специалиста по вспомогательному питанию.
• Восполнение возможной витаминной недостаточности.
• Есть сообщения об успешных трансплантациях печени и легких.
• Отдаленной целью в лечении муковисцидоза остается возможность проведения генной коррекции.

Оптимальное лечение пациентов с кистозным фиброзом основано на тщательном командном подходе к дыхательным и гепатобилиарным осложнениям, недостаточности питания. Консультация по питанию и наблюдение необходимы, чтобы быть уверенным в употреблении высокоэнергетической пищи, обеспечивающей 120—150% энергетической ценности, рекомендуемой для здоровых лиц. Жиры — важный источник калорий и, несмотря на наличие стеатореи, его употребление не должно быть ограничено. Необходимо также дополнительное назначение жирорастворимых витаминов.

Панкреатические ферменты для приёма внутрь необходимо назначать в дозировках, достаточных для контроля над выраженностью стеатореи и частотой стула. Ингибиторы Н⁺, К⁺-АТФазы способствуют перевариванию жира, обеспечивая оптимальный дуоденальный рН. Пациентам с сахарным диабетом обычно необходима большая доза инсулина по сравнению с гипогликемическими препаратами для приёма внутрь.

Мекониальный илеус

Богатые слизью проб в кишечном содержимом могут закупоривать тонкую или толстую кишку. Мекониальный илеус лечат с помощью муколитического препарата N-ацетилцистеина, принимаемого внутрь, клизмы с гастрографином или лаважа кишечника с использованием полиэтиленгликоля. В резистентных случаях мекониального илеуса может понадобиться хирургическая резекция.

Прогноз муковисцидоза

Прогноз серьезный, при несвоевременной диагностике или неадекватной терапии — ухудшается. В настоящее время большинство пациентов доживают до значительного взрослого возраста, а трансплантация сердца/лёгких может продлить жизнь ещё на больший срок.