Наследственная геморрагическая телеангиэктазия: что это такое, симптомы, признаки, причины, лечение

Более чем у 80% пациентов происходит мутация гена эндоглина (ENG), который кодирует рецептор трансформирующего фактора роста beta-1 (TGF-pi) и TGF-рЗ или гена MADH4, который кодирует SMAD4, активный белок в сигнальном пути TGF-p.

Что такое наследственная геморрагическая телеангиэктазия

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия — аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутацией генов эндоглина (НГТ типа 1), рецептора активина (НГТ типа 2) и др. Эти мутации отвечают за изменение структуры белков, входящих в состав рецепторных комплексов на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, и приводят к угнетению их пролиферативной активности, миграции и роста. Известно, что в развитии этих нарушений участвует трансформирующий фактор роста β. Однако пока не установлен патогенез появления артериовенозных мальформаций.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия — преимущественно наследованное состояние, вызванное мутациями в эндотелиальных клеточных генах, кодирующих эндоглин и активатор рецептороподобной киназы, которая представляет собой рецептор для трансформирующего фактора роста бета, мощного ангиогенного цитокина, участвующего в моделировании сосудистого русла.

Симптомы и признаки наследственной геморрагической телеангиэктазии

Наиболее характерными признаками являются небольшие красно-фиолетовые телеангиэктатические очаги на лице, губах, ротовой и носовой слизистой оболочках, на кончиках пальцев рук и ног. Похожие повреждения могут присутствовать и на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и вызывать желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов периодически отмечаются обильные носовые кровотечения. У некоторых пациентов возникают легочные артериовенозные свищи. Эти свищи могут привести к существенному сбросу крови справа налево, которые могут привести к одышке, усталости, цианозу или полицитемии.Тем не менее первым признаком их присутствия может быть абсцесс мозга, транзиторные ишемические атаки или инсульт в результате инфицированных или неинфицированных эмболов. Церебральные или спинномозговые артериовенозные мальформации возникают в некоторых семьях и могут вызывать субарахноидальное кровоизлияние, судороги или параплегии. Печеночные артериовенозные мальформации могут привести к печеночной недостаточности и к тяжелой сердечной недостаточности.

У большинства больных с НГТ обнаруживаются артериовенозные мальформации кожи и внутренних органов. Для НГТ типа 1 характерны возникающие в раннем детском возрасте носовые кровотечения и артериовенозные мальформации легких, а для НГТ типа 2 — поражение печени. Телеангиэктазии на коже обычно состоят из мелких сосудов, при надавливании бледнеют и обильно кровоточат при травмировании. Они обнаруживаются также на слизистой носа и конъюнктиве. Телеангиэктазии на сетчатке могут кровоточить и приводить к ее отслойке. Телеангиэктазии образуются во всех отделах ЖКТ и приводят к длительным кровотечениям с развитием железодефицитной анемии.

В легких телеангиэктазии нередко бывают множественными, локализуются в нижних долях и могут расти и разрываться с развитием легочного кровотечения. Наибольшую опасность представляет внутрилегочный сброс крови через артериовенозные свищи, проявляющийся цианозом и сопровождающийся парадоксальной эмболией. Примерно у трети больных артериовенозные мальформации возникают в печени, приводя к увеличению сердечного выброса и к сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом. Известны случаи портальной гипертензии и поражения желчных путей. Когда оттекающая от кишечника кровь с находящимися в ней лекарственными средствами и токсическими продуктами в обход печени попадает напрямую в системный кровоток, развивается печеночная энцефалопатия, а также возникает угроза абсцесса головного мозга.

Признаки заболевания — телеангиэктазии и мелкие аневризмы на кончиках пальцев, на лице, в носовых ходах, на языке, в лёгких и желудочно-кишечном тракте. У значительной части этих пациентов развиваются большие лёгочные артериовенозные анастомозы, вызывающие артериальную гипоксемию из-за шунта справа налево. Они предрасполагают к парадоксальным эмболиям, приводящим к инсульту или абсцессу головного мозга. Всех пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией необходимо обследовать для выявления лёгочных артериовенозных анастомозов, которые при их обнаружении следует ликвидировать чрескожной эмболизацией.

Болезнь проявляется рецидивирующими кровотечениями, особенно носовыми, или дефицитом железа из-за скрытого желудочно-кишечного кровотечения.

Диагностика наследственной геморрагической телеангиэктазии

• Клинические исследования.
• Иногда эндоскопия или ангиография.
• Иногда генетические тесты.

Диагноз основывается на обнаружении характерных артериовенозных пороков на лице, в полости рта и носа. В некоторых случаях необходимо проведение эндоскопии или ангиографии. Результаты лабораторных исследований, как правило, в норме, за исключением выявления железодефицитной анемии у большинства пациентов.

Тесты на мутации ENG и SMAD4 могут быть полезны в случае пациентов с атипичными признаками или членов семьи, у которых симптомы пока не проявились.

Повторные носовые кровотечения заставляют заподозрить НГТ и требуют тщательного осмотра слизистой носа. Телеангиэктазии часто возникают на коже во время беременности и при печеночной недостаточности, однако обычно они локализуются на лице и груди, тогда как при НГТ они появляются также на кистях и кончиках пальцев (рис. 3.1). Желудочно-кишечные кровотечения могут быть слабыми и непостоянными, поэтому результаты анализа кала на скрытую кровь могут быть отрицательными. Для выявления и лечения телеангиэктазий проводят эндоскопическое исследование верхних и нижних отделов ЖКТ.

Диагностические критерии НГТ

• Повторные спонтанные носовые кровотечения
• Множественные телеангиэктазии определенной локализации (кисти, конъюнктива)
• Семейный анамнез (НГТ у родственников первой степени) Поражение органов (ЖКТ, легкие, печень, головной мозг и т. д.)

Диагноз (количество критериев)

• Точный ≥ 3
• Вероятный = 2
• Маловероятный < 2

Скрининг. Если в семье были случаи легочных, печеночных или церебральных артериовенозных мальформаций, то рекомендуется скрининг в период полового созревания и в конце подросткового возраста с легочной КТ, печеночная КТ и МРТ головного мозга.

Лечение наследственной геморрагической телеангиэктазии

• Иногда лазерная абляция, хирургическая резекция или эмболизация симптоматических артериовенозных мальформаций.
• Вспомогательная терапия железом.
• Переливания крови.
• Иногда применение антифибринолитических препаратов.

Лечение для большинства пациентов является поддерживающим, но доступные телеангиэктазии (например, в носу или желудочно-кишечном тракте с помощью эндоскопии) можно вылечить при помощи лазерной абляции. Артериовенозные свищи можно лечить путем хирургической резекции или эмболизации. Повторные переливания крови могут быть необходимы, поэтому важное значение имеет иммунизация вакциной против гепатита В. Большинство пациентов нуждается в непрерывном лечении железом, чтобы восполнить железо, потерянное при повторяющихся кровотечениях слизистой; многим пациентам требуются парентеральное железо, а иногда и эритропоэтин. Лечение препаратами, которые препятствуют фибринолизу.

Для лечения НГТ могут использоваться разные средства, однако их выбор должен быть строго индивидуальным. Больные легко впадают и уныние и депрессию, однако им следует объяснить, что не стоит терять оптимизма, поскольку достижения в области изучения этой болезни в ближайшем будущем могут привести к разработке более эффективных методов ее лечения.

Препараты железа. Рецидивирующие носовые и желудочно-кишечные кровотечения приводят к тяжелой железодефицитнои анемии, требующей пожизненного приема препаратов железа внутрь или их регулярного н/н введения.

Антифибринолитические средства. Поражение сосудов при НГТ связано с выраженным повышением фибринолитической активности, поэтому могут быть эффективны АКК или транексамовая кислота.

Гормональная терапия в некоторых случаях дает хороший эффект. Широко используемые эстрогены для приема внутрь в комбинации с норэтистероном могут вызывать непереносимость. Могут быть эффективны даназол и тамоксифен. Для лечения используются также соевые продукты, поскольку они содержат фитоэстрогены и генистеин, блокирующие некоторые эффекты трансформирующего фактора роста β. Единой схемы лечения НГТ пока не существует и ни один из используемых методов не подвергался рандомизированным клиническим испытаниям.

Талидомид. В одном исследовании талидомид, 100 мг ежедневно, у 6 из 7 больных снижал частоту носовых кровотечений в течение 1 мес. после начала лечения. У 5 из 7 больных он повышал уровень гемоглобина без дополнительного применения препаратов железа и у 4 из 7 больных позволял обходиться без трансфузионной терапии. Основные побочные эффекты талидомида включали запоры, снижение полового влечения и сонливость. У одного больного возникла нейропатия, потребовавшая отмены препарата.

Бевацизумаб (моноклональное антитело к фактору роста эндотелия) обеспечивает длительное снижение кровоточивости. Однако на сегодня имеются лишь единичные сообщения о применении препарата для лечения НГТ и не проведено ни одного рандомизированного клинического испытания. Препарат вводят в/в, побочные эффекты включают перфорацию ЖКТ, нарушение заживления ран и кровотечение. Один из недостатков бевацизумаба — высокая стоимость.

Местные кровоостанавливающие средства. Предотвратить кровотечение помогают самые простые меры: увлажнение воздуха, орошение слизистой носа физиологическим раствором в виде аэрозоля и избегание травм носа. Для остановки носового кровотечения часто прибегают к тампонаде носа, однако если тампон остается в носу слишком долго, он может травмировать слизистую. Дерматопластика носовой перегородки часто дает лишь временный эффект, поскольку после заживления лоскута на нем могут появиться новые телеангиэктазии. Для удаления телеангиэктазий на слизистой носа и ЖКТ используют электрокоагуляцию и лазерную терапию. Однако после отторжения некротизированных тканей кровотечение рецидивирует. Тем не менее использование антифибринолитических средств в сочетании с прижиганием в ряде случаев помогает остановить кровотечение.

У больных с желудочно-кишечными кровотечениями телеангиэктазии часто бывают множественными, поэтому обнаружить источник кровотечения у них достаточно сложно. В таких случаях для облитерации кровоточащего со суда приходится использовать метод проб и ошибок, накладывая в конечном итоге множество лигатур и иссекая большое количество ткани. К обширным операциям прибегают лишь в крайних случаях, когда более консервативные методы не помогают.

При артериовенозных свищах и сосудистых мальформациях обычно проводят эмболизацию, хирургическое удаление или лучевую терапию.

Лечение может быть затруднено в связи с множественными источниками кровотечения, но регулярное лечение железом часто помогает костному мозгу компенсировать кровопотери. Локальная коагуляция или лазерная терапия может предотвратить отдельные поражения от кровотечения. Испытаны различные методы лечения, но ни один из них не признан универсально эффективным.