Гемофилия: лечение, симптомы, причины, признаки

Обе формы гемофилии обусловлены мутациями генов на Х-хромосоме и проявляются практически только у мальчиков. Однако дефицит факторов VIII или IX и связанное с этим легкое нарушение гемостаза отмечается и у некоторых носительниц мутантных генов. Гемофилия А встречается гораздо чаще (примерно в 5 раз), чем гемофилия В. Клиническая картина обеих форм гемофилии одинакова и отличить их друг от друга позволяет только оценка уровня факторов VIII и IX в плазме. Риск кровоточивости у больных гемофилией зависит от степени снижения уровня этих факторов.

Причины гемофилии

Причиной гемофилии А и В служат мутации генов факторов VIII и IX соответственно. Ген фактора VIII очень крупный и состоит из 186 000 нуклеотидов, что отчасти объясняет более высокую частоту его мутаций по сравнению с геном фактора IX, длина которого составляет всего 34 000 нуклеотидов, и более высокую распространенность гемофилии А. Описано множество разных мутаций этих генов, вызывающих разную степень снижения активности факторов VIII и IX. Крупные дефекты генов приводят к тяжелой гемофилии, тогда как более мелкие дефекты, например замена одного нуклеотида, — к легким формам заболевания с частичным сохранением активности соответствующего фактора свертывания. Около 50% случаев тяжелой формы гемофилии А обусловлены крупной инверсией в интроне 22 гена фактора VIII в результате рекомбинации гомологичных участков, лежащим на расстоянии 400 нуклеотидов от этого гена. Если в семейном анамнезе больного нет указаний на гемофилию, значит, инверсия могла произойти во время мейоза в процессе сперматогенеза у дедушки больного по материнской линии. Охарактеризовать мутации, приводящие к гемофилии, можно с помощью ПЦР и методов определения нуклеотидной последовательности гена. Эти исследования очень важны, поскольку по характеру мутации можно определить некоторые особенности заболевания (например, при некоторых мутациях риск образования антител к фактору VIII после введения препаратов фактора VIII особенно высок), и, кроме того, непосредственно выявить носительниц гемофилии.

Симптомы и признаки гемофилии

У мальчиков, рожденных матерями с установленным носительством гемофилии, или с гемофилией в семейном анамнезе, диагноз можно поставить при рождении, оценив уровень факторов VIII или IX в плазме пуповинной крови. Если при рождении диагностика не проводилась, обратиться к врачу заставит появление симптомов кровоточивости, которые обычно возникают тем раньше, чем тяжелее гемофилия.

Первыми симптомами тяжелой формы гемофилии обычно бывают гемартрозы, возникающие в большинстве случаев в возрасте 6-9 мес., когда ребенок становится более подвижным. Симптомы могут появляться и раньше, особенно если ребенку проводят внутримышечные инъекции, приводящие к мышечным гематомам, или он перенес травму (например, уздечки языка) или хирургическое вмешательство. При тяжелой форме гемофилии кровотечения часто носят спонтанный характер и возникают 1-2 раза в неделю в отсутствие травмы.

При среднетяжелой и легкой (активность факторов > 5%) формах гемофилии симптомы кровоточивости обычно возникают позднее, причем время их появления зависит от уровня факторов VIII или IX. Иногда легкую гемофилию диагностируют лишь в молодом возрасте, когда повышается риск более серьезных травм. В прошлом, когда в детском возрасте были распространены обрезание, тонзиллэктомия и удаление зубов, приводившие к послеоперационному кровотечению, легкую и среднетяжелую формы гемофилию диагностировали рано. В отличие от легкой гемофилии, при которой кровотечение возникает только после хирургических вмешательств и тяжелых травм, при среднетяжелой форме гемофилии оно появляется даже после незначительной травмы.

Локализация кровотечений

Суставы. Самая частая локализация кровоизлияний — крупные суставы: коленные, локтевые, голеностопные, тазобедренные и плечевые. Источником кровоизлияния в суставную полость обычно служат сосуды синовиальной оболочки, хотя он может локализоваться и вне сустава, особенно при травматическом повреждении капсулы. Больные обычно чувствуют, что кровоизлияние началось, еще до того, как появятся отек и ограничение подвижности. В отсутствие лечения кровоизлияние продолжается до тех пор, пока не появятся отек, напряжение и выраженная боль в суставе. Попавшие в суставную полость лейкоциты высвобождают ферменты, разрушающие суставной хрящ. Гипертрофия синовиальной оболочки делает ее более рыхлой, пред располагая к дальнейшим кровоизлияниям. Атрофия мышц, окружающих сустав, нарушает его стабильность, что также способствует кровоизлияниям Если своевременно не начать правильное лечение, повторные кровоизлияния в один и тот же сустав (так называемый сустав-мишень) приведут к его значительному повреждению, а с годами — к полной деструкции суставного хряща и развитию деформирующего остеоартроза с выраженным ограничением подвижности.

В отсутствие лечения у больных тяжелой формой гемофилии развивается прогрессирующее дегенеративное поражение коленных, локтевых, голеностопных и тазобедренных суставов, приводящее в коночном итоге к тяжелой инвалидизации. Однако, как показывают исследовании, профилактическая заместительная терапия, начатая в детстве, предотвращает повторные кровоизлияния с хроническим поражением суставов и сохраняет практически нормальное строение и функцию суставов и мышц по мере физического развития ребенка.

Мышцы. Еще одно характерное проявление гемофилии мышечные симптомы. Чаще всего поражаются крупные мышцы, на которые приходиться большая нагрузка, включая подвздошно-поясничные и ягодичные мышцы, мышцы голеней и предплечий. Кровоизлияние часто начинается незаметно и некоторое время продолжается, не вызывая у больных дискомфорта, н результате чего они обращаются к врачу, когда гематома достигает крупных размеров. Если мышцы окружены неэластичной фасцией, длительное кровоизлияние приводит к их сдавлению с нарушением кровоснабжения и развитием синдромов фасциальных лож. В результате развивается ишемия и некроз мышечной ткани с ее последующим фиброзом и укорочением мышцы. Укорочение мышц голени приводит к подтягиванию пятки кверху, вследствие чего нога больного утрачивает опору на пятку и опирается только на плюсневое возвышение (конская стопа).

Кровоизлияние в подвздошно-поясничную мышцу обычно проявляется болью в паховой области или подвздошной ямке, сгибанием ноги в тазобедренном суставе и парестезией по передней поверхности бедра в зоне иннервации бедренного нерва. Данная триада симптомов обусловлена сдавлением бедренного нерва отечной мышцей в том месте, где он проходит под паховой связкой. Сгибание бедра уменьшает давление связки на мышцу и нерв и облегчает боль.

Головной мозг. Внутричерепные кровоизлияния — редкие, но тяжелые осложнения гемофилии. Их причиной может стать даже легкая травма, а иногда они возникают спонтанно. Кровоизлияния обычно локализуются в веществе мозжечка, проявляясь головокружением, рвотой, головной болью, потерей сознания и повышением внутричерепного давления. При субдуральных кровоизлияниях симптоматика может развиваться более медленно.

Хирургические вмешательства. У больных с легкой (и по этой причине недиагностированной) формой гемофилии во время операций не всегда возникает выраженная кровопотеря. Однако из-за непрерывного подсачивания крови у них через несколько дней может образоваться серьезная гематома. После удаления зуба кровотечение может быть небольшим или вовсе отсутствовать, однако через 4-6 ч в ранке может появиться кровь и сочиться в течение нескольких суток или даже недель.

Диагностика гнмофилии

Гемофилическая артропатия

Гемофилическая артропатия — тяжелое системное дегенеративно-дистрофическое поражение, обусловленное рецидивирующими кровоизлияниями в суставы и последующим развитием продуктивно-деструктивного воспаления. Суставы — одна из самых частых и ранних локализаций кровоизлияний у больных гемофилией. Обычно поражается коленный и локтевой суставы, несколько реже — плечевой, голеностопный и тазобедренный. Изменения других суставов, в особенности мелких суставов кистей и стоп, развиваются редко.

Развитие гемофилической артропатии проходит ряд последовательных этапов. Пусковой фактор дегенеративно-дистрофического процесса — кровоизлияния в полость сустава, развивающиеся спонтанно либо при незначительных травмах.

Острое кровоизлияние проявляется внезапной, резкой болью в суставе, увеличением его объема, гиперемией.

Рентгенологическая картина острых гемартрозов складывается из косвенных неспецифических признаков. При массивных кровоизлияниях в плечевой сустав может наблюдаться смещение головки плечевой кости книзу. В коленных суставах расширен и затемнен передний верхний заворот, затемнено ромбовидное пространство (жировая подушка Гоффа).

Первое кровоизлияние может полностью рассосаться, не оставляя после себя изменений, однако гемартрозы неизбежно рецидивируют, что часто связано с травматизацией воспаленной синовиальной оболочки краевыми костными разрастаниями, хрящевыми фрагментами, а также с повышенной васкуляризацией синовиальной оболочки и гипертрофией ее ворсин.

Если во время гемартроза не проводится активное противовоспалительное лечение, процесс переходит в стадию хронического гемосиновита. Синовиальная оболочка утолщается, на ней появляются бахромчатые и полиповидные бугристые разрастания со слоистыми наложениями фибрина на поверхности.

Повторяющиеся эпизоды кровоизлияний приводят к массивному гемосидерозу синовиальной оболочки и ее замещению грануляционно-фиброзной тканью.

Уже в ранних стадиях гемофилической артропатии возникают регрессивные изменения суставного хряща, приводящие к хондролизу и образованию типичных гемофилических узур. Резорбция хряща также связана с организацией гематом на суставной поверхности, прорастанием их грануляционной тканью и последующей их трансформацией в фиброзную ткань. Сохранившиеся участки хряща покрываются широким слоем плотной волокнистой соединительной ткани (паннусом), который переходит на субхондральную костную пластинку.

Результатом длительно текущего хронического гемосиновита являются глубокие дистрофически-деструктивные изменения хрящевых структур, а затем и костной ткани суставов с развитием хронического гемофилического остеоартроза. Наиболее раннее проявление этого процесса — остеопороз. Возникают также фиброзные изменения костного мозга эпифизов в местах, прилегающих к костно-хрящевым узурам. Наблюдаются дистрофические изменения костного мозга с образованием кистозных полостей. В результате дегенеративно-дистрофических процессов и нарушения амортизационной функции суставного хряща возникают кистевидные образования в суставных концах костей.

Гемофилический остеоартроз проходит три стадии развития.

I стадия — хронический экссудативно-геморрагический остеоартроз.

II стадия — хронический пролиферативный остеоартроз. Стадия проявляется выраженной гипертрофией и деформацией синовиальной оболочки, вызывающей увеличение объема сустава и сглаживание его контуров, хотя количество суставной жидкости меньше, чем в экссудативно-геморрагической стадии.

III стадия — хронический облитерирующий остеоартроз. Репаративные процессы приводят к сглаживанию узурированных поверхностей костей и исчезновению субхондральных кистевидных образований. При этом прогрессирует тугоподвижность суставов с исходом в фиброзный. Итог процесса — инвалидизирующие деформации и контрактуры, вплоть до обездвиживания пациента.

Рентгенологическая картина хронического гемофилического остеоартроза характеризуется изменениями суставных поверхностей костей различной степени выраженности. Часто выявляются округлые или овальные субхондральные и внутриэпифизарные кистевидные образования различных размеров, являющиеся следствием внутрикостных кровоизлияний. Для гемофилического остеоартроза также характерны различные изменения формы и размеров костей, вывихи и подвывихи в суставах, обызвествления и окостенения околосуставных мягких тканей. Наряду с этим вследствие поднадкостничных кровоизлияний появляются разнообразные остеофиты и периостальные наслоения.

Существенное значение для наиболее полной и своевременной диагностики гемофилической артропатии имеет МРТ, которая наиболее полно отражает весь комплекс поражений суставных структур: отложения гемосидерина, массивную гипертрофию синовиальной оболочки с формированием фиброзного паннуса.

Клинико-рентгенологическая классификация гемофилической артропатии. Включает четыре стадии процесса.

I стадия соответствует острому или рецидивирующему гемартрозу либо хроническому гемосиновиту. Эта стадия в большинстве случаев рентгенонегативна. В ряде случаев могут быть выявлены косвенные признаки наличия крови в полости сустава.

При острых и рецидивирующих гемартрозах МРТ позволяет определить наличие, локализацию и размеры гематом, выявить признаки постгеморрагического гемосиновита, включающие гемосидероз и умеренно выраженную гипертрофию синовиальной оболочки. Уже в ранней стадии артропатии на МРТ определяются признаки хондролиза и костной деструкции: неровность контура и фокальная деструкция суставного хряща, узурация суставной поверхности кости.

II стадия гемофилической артропатии по клиническим проявлениям соответствует экссудативно-геморрагическому остеоартрозу.

III стадия гемофилической артропатии. Клинические проявления этой стадии — тяжелые поражения суставов, соответствующие пролиферативно-деструктивному остеоартрозу.

В поздних стадиях гемофилического остеоартроза при МРТ визуализируется полный спектр деструктивных и дистрофических изменений всех суставных структур.

IV стадия. На рентгенограммах визуализируются выраженный остеопороз и атрофия костей, резко выраженное сужение или отсутствие суставной щели.

В области заворотов сустава визуализируются крупные бугристые участки фиброза неоднородной структуры, а также мелкие участки гемосидероза синовиальной оболочки.

Гемофилинеские псевдоопухоли

Возникают вследствие субпериостального кровоизлияния с последующей резорбцией прилегающих отделов кортикального слоя кости. В отличие от обычных поднадкостничных гематом, гемофилические псевдоопухоли характеризуются тенденцией к увеличению, склонностью к некрозам, разрывам и нагноению, поэтому нередко могут стать причиной смерти больного. Гемофилические псевдоопухоли локализуются в диафизах длинных костей и в плоских костях таза (на рентгенограммах симулируют злокачественную костную опухоль).

Рентгенологическая картина псевдоопухоли характеризуется наличием плотного гомогенного образования, которое расположено субкортикально и имеет четкие очертания. На фоне этого образования нередко видны беспорядочные известковые или костные включения. На уровне псевдоопухоли определяются краевые участки деструкции кости с неровными очертаниями и проявлениями реактивного остеосклероза. По краям отмечаются отслоение надкостницы с формированием периостального козырька, симулирующего злокачественную опухоль, выраженные периостальные наслоения, костные выступы в виде экзостозов различной формы. Более информативна при диагностике гемофилических псевдоопухолей МРТ, чем рентгенография. Она позволяет визуализировать внутрикостный, субпериостальный и мягкотканный компоненты псевдоопухоли, оценить структуру и протяженность образования, определить наличие в ней крови и продуктов ее распада.

Вследствие резкого остеопороза у больных гемофилией нередко возникают патологические переломы костей, причем они могут возникать при неадекватной травме. Заживление переломов в этих случаях замедлено, иногда срастание отломков вообще не происходит либо, наоборот, происходит быстрое образование избыточной костной мозоли.

Межмышечные и внутримышечные гематомы

Межмышечные и внутримышечные гематомы — одни из наиболее частых и тяжелых осложнений гемофилии. Подобные кровоизлияния могут достигать больших размеров, распространяться по межмышечным пространствам, инфицироваться и представлять серьезную угрозу для больного. Визуализировать скопления крови позволяет МРТ. Возможно определить их размеры, оценить давность кровоизлияния в зависимости от характеристик сигнала гематомы.

Дифференциальная диагностика

Проводят для различения с афибриногенемией, болезнью Виллебранда, парагемофилией, приобретенными вазопатиями.

Самым важным в профилактике гемофилии является медико-генетическая консультация потенциальных родителей. В браке больного гемофилией мужчины и женщины — передатчицы данной патологии иметь детей не рекомендуется. Если мужчина болен, а женщина здорова, то на 14— 16-й беременности неделях устанавливают пол будущего плода.

Лечение гемофилии

При развитии кровотечения как можно быстрее повышают уровень фак торов VIII или IX в плазме, продолжая заместительную терапию до полной его остановки. Для профилактики повторных кровотечений при активизации больного или проведении физиотерапии может потребоваться дополнительное введение факторов свертывания.

У некоторых больных с легкой формой гемофилии необходимого уровня фактора VIII удается достичь с помощью десмопрессина (не более 20 мкг), избежав, таким образом, введения препаратов факторов свертывания. В остальных случаях назначают препараты факторов VIII или IX (в зависимости от диагноза). Эти препараты получают из плазмы, выделенной из крови многих доноров, или синтезируют с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Время полувыведения препаратов фактора VIII составляет около 12 ч, а препаратов фактора IX — около 18 ч. Для поддержания необходимого уровня факторов VIII и IX в плазме первый из них вводят 2, а второй — 1 раз в сутки (в связи с более длительным временем полувыведения).

Ингибиторы факторов свертывания

Примерно у трети больных тяжелой формой гемофилии А обнаруживаются антитела к фактору VIII, которые обычно появляются у них после 10-20 введений препарата. Часто эти антитела присутствуют в сыворотке в низкой концентрации и довольно быстро исчезают, но в остальных случаях их концентрация бывает высокой и сохраняются они длительное время. В связи с тем что они быстро нейтрализуют введенный фактор VIII, у больных с высоким титром этих антител заместительная терапия часто оказывается неэффективной. В таких случаях для лечения используют рекомбинантный фактор Vlla или препараты факторов протромбинового комплекса. Оба препарата содержат активированные факторы, что позволяет обойти зависимый от фактора VIII этап свертывания и остановить кровотечение. Такое лечение менее эффективно, чем введение фактора VIII больным, не содержащим этих ,антител. У многих больных с антителами к фактору VIII удается индуцировать толерантность к нему путем ежедневного введения его препаратов независимо от наличия или отсутствия кровотечений. Антитела исчезают через 6-12 мес. после начала такого лечения. У больных гемофилией В антитела к фактору IX появляются редко.

Носительство гемофилии

Для выявления носительства гемофилии А и В иногда бывает достаточно данных семейного анамнеза. Например, дочь больного гемофилией или мать сына, страдающего гемофилией, без сомнения являются носительницами гена этого заболевания, тогда как наличие у женщины других кровных родственников, больных гемофилией, говорит лишь о вероятности носительства. Выявление у женщины тех же мутаций, которые обнаруживаются у ее больных родственников, подтверждает носительство ею гена гемофилии. При беременности плодом мужского пола на 11-й неделе гестационного возраста проводят исследование ворсин хориона с использованием анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов или анализа мутаций. Перед генетическим исследованием проводят медико-генетическое консультирование. Если исследование подтверждает наличие мутантного гена у плода мужского пола, предлагают прерывание беременности. В случае отказа повторно проводят пренатальную диагностику на более поздних сроках с помощью амниоцентеза.

Передача инфекции с препаратами факторов свертывания

Сейчас препараты факторов свертывания получают из крови доноров, проверенных на ВИЧ и вирусы гепатитов В и С, и подвергают тепло вой или сольвентдетергентной обработке для инактивации вирусов. Поэтому сейчас случаи передачи ВИЧ или вирусов гепатитов В и С при введении этих препаратов не отмечаются. Однако другие микроорганизмы, например парвовирусы и прионы, могут быть устойчивы к такой обработке и поэтому могут передаваться больным при введении полученных из плазмы препаратов факторов свертывания. Для профилактики гепатитов А и В у больных гемофилией можно провести вакцинацию против этих вирусов.

В прошлом эта ситуация была совершенно иной. В 1970-х гг. выяснилось, что введение больным факторов свертывания, изготовленных из плазмы тысяч доноров, приводило к их заражению вирусами гепатита. Вначале появились сообщения о заражении больных вирусом гепатита В, затем стало ясно, что многие больные заражены вирусом гепатита ни А ни В, который в 1989 г. был назван вирусом гепатита С. С конца 1970-х гг. по 1986 г. в результате использования содержащих ВИЧ препаратов факторов свертывания этим вирусом были заражены многие больные гемофилией. Причем особенно часто заражались больные тяжелой формой гемофилии, которым требовалось наиболее частое введение этих препаратов. Так, в Великобритании около 60%, а в США около 95% больных гемофилией, получавших в тот период факторы свертывания, были заражены ВИЧ и почти все — вирусом гепатита С. К настоящему моменту около двух третей этих больных, зараженных ВИЧ, умерли, а остальные до сих пор живы и получают высокоактивную антиретро-вирусную терапию. Примерно у 20% зараженных вирусом гепатита С виремия самостоятельно исчезала, однако у некоторых больных активный гепатит перешел в хроническую форму с последующим развитием цирроза печени, а порой с развитием печеночной недостаточности и рака печени. Благодаря применению ПЭГ-интерферона и рибавирина около 50% больных излечиваются. Возможно, новые препараты, находящиеся пока в стадии разработки, позволят вылечить от гепатита С всех больных. В терминальной стадии цирроза печени или при развитии рака печени может помочь ее трансплантация.

Комбинированный дефицит факторов V и VIII

Комбинированный дефицит факторов V и VIII — редкое нарушение гемостаза с аутосомно-рецессивным типом наследования. Оно проявляется умеренным повышением кровоточивости и иногда по ошибке принимается за среднетяжелую форму гемофилии. Тем не менее эти заболевания различаются по целому ряду признаков. Недавно было показано, что в основе заболевания лежит мутация генов двух белков переходной зоны между эндоплазматическим ретикулумом и аппаратом Гольджи: LMAN1 и MCFD2, участвующих во внутриклеточном транспорте факторов V и VIII. Препараты фактора V не выпускаются, поэтому для лечения его дефицита используют свежезамороженную плазму. Дефицит фактора VIII восполняют с помощью десмопрессина или препаратов фактора VIII.

Приобретенная гемофилия

Приобретенная гемофилия — редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием аутоантител к фактору VIII с выраженным снижением его уровня, обычно до 0-10% от нормы. Чаще всего оно поражает лиц старше 70 лет, хотя эти аутоантитела могут обнаруживаться во время беременности и в послеродовом периоде. Характерные проявления приобретенной формы заболевания, в отличие от врожденной, включают обширные подкожные кровоизлияния, синдромы фасциальных ложный кровотечение из половых путей и ЖКТ (гемартрозы очень редки). Лечение зависит от уровня аутоантител и тяжести кровотечения. Препараты фактоpa Vlla и протромбинового комплекса обычно более эффективны по сравнению с препаратами фактора VIII и десмопрессином. Сразу после постановки диагноза начинают лечение преднизолоном и циклофосфамидом, которое приводит к устранению аутоантител к фактору VIII. При непереносимости или неэффективности этих препаратов иногда помогает ритуксимаб.