Главная»Здоровье»Медицина»Гематология»Мегалобластная анемия: что это такое, лечение, симптомы, причины, признаки

Мегалобластная анемия: что это такое, лечение, симптомы, причины, признаки

Мегалобластная анемия: что это такое, лечение, симптомы, причины, признаки

Определение.

Что такое мегалобластная анемия

Эта анемия — результат дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты. Фолат — важный субстрат, а витамин В12 — кофактор в реакции образования незаменимой аминокислоты метионина из гомоцистеина. В реакции синтезируется тетрагидрофолат, который далее преобразуется в тимидинмонофосфат для инкорпорации в ДНК. Дефицит как витамина В12, так и фолата приводит к появлению в плазме крови высокого содержания гомоцистеина и нарушению синтеза ДНК.

В конечном итоге развиваются клетки с блокированным созреванием ядра, но нормальной цитоплазмой, так называемая ядерно-цитоплазматическая асинхрония. Все пролиферирующие клетки проявляют мегалобластоз; изменения заметны на слизистой щёк, языка, тонкой кишки, шейки и тела матки, влагалища. В костном мозге клетки останавливаются в развитии и погибают; этот неэффективный эритропоэз резко повышает клеточность костного мозга. Мегалобластические изменения более очевидны в ранних ядерных предшественниках эритроцитов, и интрамедуллярный гемолиз приводит к повышению билирубина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), но нет ретикулоцитоза. Общие запасы железа обычно повышены. Зрелые эритроциты становятся большими и овальными и иногда содержат остатки ядра. Изменения ядер видны в незрелых предшественниках гранулоцитов, характерные проявления — «гигантские» метамиелоциты с большими колбасовидными ядрами. В зрелых нейтрофилах типична полисегментарность ядер, клетка имеет шесть или более ядерных долей. В тяжёлых случаях панцитопения может иметь место в периферической крови.

Главный патологический признак — очаговая демиелинизация, поражающая спинной мозг, периферические нервы, зрительные нервы и головной мозг. Наиболее частые проявления — сенсорные нарушения, периферические парестезии и атаксия при ходьбе.

Причины мегалобластной анемии

Мегалобластная анемия, обусловленная нарушениями синтеза ДНК.

Некоторые приобретенные формы анемии вызваны нарушениям всасывания или метаболизма фолатов или кобаламина (витамин В12). В результате замедляется синтез ДНК, и во время эритропоэза замедляется прохождение клеток по клеточному циклу. При этом синтез гемоглобина в цитоплазме практически не изменяется. В периферическую кровь выходят крупные эритроциты овальной формы (мегалоциты, MCV > 100 фл). Также нарушается образование гранулоцитов и мегакариоцитов. Помимо замедления пролиферации анемия усугубляется преждевременным разрушением мегалобластов в костном мозге (усиленный неэффективный эритропоэз) и укорочением продолжительности жизни мегалоцитов в сосудистом русле (преждевременный гемолиз).

Фолиевая кислота (фолаты). Продукт метаболизма фолиевой кислоты N5, М10-метилентетрагидрофолат необходим для синтеза дезокситимидилата — единственного источника тимина, который, в свою очередь, требуется для синтеза ДНК. Следовательно, недостаток фолатов ингибирует синтез ДНК. Это существенным образом влияет на скорость образования быстро пролиферирующих клеток, например, во время эритропоэза или развития раковой опухоли. Запасы фолатов в печени обеспечивают их 2-4-месячную потребность. Фолаты содержатся в большом количестве в пище в форме птероилполиглутамата, от молекулы которого должны отщепиться остатки глутамата, после чего птероилмоноглутамат всасывается в верхних отделах тонкой кишки. Затем в слизистой оболочке кишки образуется М5-метилтетрагидрофолат, являющийся субстратом для последующего образования тетрагидрофолата. На этом этапе незаменимую роль играет метилкобаламин. Из тетрагидрофолата происходит N5, 10-метилентетрагидрофолат, который, метаболизируясь вместе с дезоксиуридилатом с помощью тимидилатсинтазы, превращается в дезокситимидилат и 7,8-дигидрофолат. Из 7,8-дигидрофолата вновь образуется тетрагидрофолат.

Расстройства синтеза ДНК и эритропоэза могут возникать в результате следующих нарушений всасывания или метаболизма фолатов:

  • недостаточное потребление фолатов с пищей (< 50 мкг/сут; при избыточной термической обработке пищи фолаты разрушаются);
    повышенная потребность (беременность);
  • мальабсорбция, например, при заболеваниях тонкой кишки, или нарушения переноса фолатов, вызванные метотрексатом;
  • дефицит кобаламина;
  • подавление активности тимидилатсинтазы, вызванное метаболитом фторурацила фтордезоксиуридилатом;
  • подавление активности дигидрофолатредуктазы аминоптерином или метотрексатом, сродство которых к этому ферменту в 100 раз выше сродства его естественного субстрата 7,8-дигидрофолата. Поскольку подавление метаболизма фолатов также замедляет опухолевый рост, лекарственные средства фторурацил, метотрексат и аминоптерин используются для химиотерапии в качестве цитостатиков. Однако их побочное влияние на эритропоэз ограничивает их применение.

Кобаламин (витамин В12) должен поступать в организм человека с пищей (суточная потребность 3-5 мкг). Его запасы, примерно в 1000 раз превышающие суточную потребность в этом витамине,сосредоточены в печени. Всосавшись из пищи, он связывается с различными белками и переносится к местам своего действия, где в форме метилкобаламина играет роль кофермента в реакции деметилирования N5-метилтетрагидрофолата. Среди возможных причин дефицита кобаламина выделяют следующие:

  • недостаточное потребление с пищей (например, при строгой вегетарианской диете);
  • дефицит внутреннего фактора (при атрофическом гастрите). Внутренний фактор необходим для связывания и всасывания кобаламина. В просвете тонкой кишки он отделяется от связи с белками слюны;
  • конкуренция за кобаламин и расщепление внутреннего фактора бактериями (синдром слепой кишки) или вследствие инвазии широким лентецом;
  • отсутствие (наследственно обусловленное ил и после резекции) или воспаление терминального отдела подвздошной кишки, служащего местом преимущественного всасывания кобаламина;
  • дефекты транскобаламина II, который отвечает за транспорт кобаламина из плазмы и его захват клетками.

Симптомы и признаки мегалобластной анемии

Симптомы:

  • Недомогание (90%).
  • Одышка (50%).
  • Парестезии (80%).
  • Стоматит (20%).
  • Снижение массы тела.
  • Изменение пигментации кожи.
  • Седина волос.
  • Импотенция.
  • Снижение памяти.
  • Депрессия.
  • Изменения личности.
  • Галлюцинации.
  • Расстройства зрения

Признаки:

  • Гладкий язык.
  • Пигментация кожи.
  • Ангулярный хейлит.
  • Сердечная недостаточность.
  • Головокружение.
  • Лихорадка.

Неврологические признаки дефицита витамина В12

  • Периферические нервы
    • Парестезии по типу перчаток или чулок
  • Спинной мозг
    • Подострая комбинированная дегенерация.
    • Задние столбы — ослабление вибрационной чувствительности и проприочувства.
    • Кортикоспинальный тракт — симптомы со стороны моторных нейронов
  • Головной мозг
    • Деменция.
    • Атрофия зрительного нерва
  • Нарушения вегетативной нервной системы

Диагностические особенности мегалобластной анемии

Исследование Результат
Гемоглобин Часто снижен, может быть очень низким
MCV Обычно повышен, как правило, >120 фл
Число эритроцитов Низкое для степени анемии
Мазок крови Овальные макроциты, пойкилоцитоз, фрагментированные эритроциты, нейтрофильная гиперсегментация
Число ретикуоцитов Низкое для степени анемии
Число лейкоцитов Снижено или нормальное
Число тромбоцитов Снижено или нормальное
Костный мозг Клеточность повышена, мегалобластные изменения эритроидного ряда, гигантские метамиелоциты, диспластические мегакариоциты, увеличение запасов железа, патологические некольцевидные сидеробласты
Ферритин сыворотки Повышен
ЛДГ плазмы Повышена, часто значительно

Витамин В12

Всасывание витамина В12

Дневной рацион содержит 5—30 мкг витамина В12, главным образом, в мясе, рыбе, яйцах и молоке, и значительно превосходит суточную потребность, равную 1 мкг. В желудке под действием пищеварительных ферментов происходит освобождение витамина В12 из пищи, и при желудочном рН он соединяется с протеином переносчиком, называемым R-белком. Как только желудок освобождается, секрет поджелудочной железы повышает рН, и витамин В12 освобождается из пищи, переходит с R-белка на внутренний фактор. Жёлчь тоже содержит витамин В12, который всасывается в тонкой кишке. Комплекс из витамина В12 и внутреннего фактора фиксируется на специфических рецепторах в терминальном отделе подвздошной кишки, и витамин В12 активно транспортируется энтероцитами в плазму, где он присоединяется к транскобаламину II, транспортному белку, синтезируемому в печени, который и доставляет его к тканям для утилизации. Запасов витамина В12 в печени достаточно на 3 года, и это с учётом кишечно-печёночной циркуляции, служит для удержания проявлений дефицита витамина В12 на годы, даже если поступление его с пищей полностью прекратится.

Уровень кобаламинов падает во время беременности. Каждая лаборатория должна отработать собственные нормативы, но уровни ниже 150 нг/л обычны, и в последний триместр беременности 5—10% женщин имеют уровни ниже 100 нг/л. Подобным же образом парапротеины могут вмешаться в определение витамина В12, так, при миеломе может быть ложно низкий уровень витамина В12.

Причины дефицита витамина В12

Пищевой дефицит

Связанный с питанием дефицит витамина В12 наблюдают только у строгих вегетарианцев, клинические проявления могут появиться в любом возрасте от 10 до 80 лет. Риск развития обусловленного питанием дефицита витамина В12 имеется у ребёнка, вскармливаемого грудью матери-вегетарианки. У менее строгих вегетарианцев уровень витамина В12 слегка снижен, но дефицита его в тканях нет.

Желудочные факторы

Нормальная кислотность желудка и секреция ферментов необходимы для освобождения витамина Вр из пищи. Гипохлоргидрия пожилых пациентов или последствия операций на желудке могут нарушить освобождение витамина В12 из пищи. Тотальная гастрэктомия неизбежно приводит к дефициту витамина В12 в течение 5 лет, часто в комбинации с дефицитом железа. Такие больные нуждаются в пожизненных 3-месячных инъекциях витамина В12. Ежегодная инъекция витамина В12 может предотвратить дефицит в этой группе больных. Пернициозная анемия

Это аутоиммунное нарушение, при котором слизистая желудка атрофируется с потерей париетальных клеток и формированием дефицита внутреннего фактора. При его отсутствии из пищи может всосаться менее 1% витамина В12. Пернициозная анемия встречается с частотой 25/100 000 населения в возрасте старше 40 лет в развитых странах, но средний возраст её начала 60 лет. Характерно частое сочетание заболевания с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит Хашимото, Грейвса болезнь, витилиго, гипопаратиреоз или болезнь Аддисона), или семейный анамнез этих заболеваний или пернициозной анемии. Антитела к париетальным клеткам выявляют у 90% больных, но такие же антитела имеются у 20% здоровых женщин старше 60 лет. Отрицательный результат делает пернициозную анемию менее реальной, однако положительный результат не имеет диагностической ценности.

Тонкокишечные факторы

У трети больных с недостаточностью поджелудочной железы страдает передача пищевого витамина В12 с R-белка на внутренний фактор. Обычно это приводит к небольшому снижению, но без дефицита витамина В12 в тканях.

Моторные нарушения или гипогаммаглобулине-мии могут привести к чрезмерному росту микрофлоры, и в результате конкурентного потребления свободного витамина В12 образуется его дефицит. Это может быть исправлено в некоторой степени курсом антибиотикотерапии.

У некоторых людей с инвазией широким лентецом развивается дефицит витамина В12.

Отличить пернициозную анемию от поражений кишечника возможно двойной пробой Шиллинга. Пациент должен быть насыщен витамином В12, иметь нормальную функцию почек и способен собирать мочу в течение 24 ч. Последний критерий весьма важен, так как свыше 25% тестов признаны недействительными из-за неправильного сбора мочи. Следует отметить, что это не исследование функции кишечника, а отличие пернициозной анемии от других причин дефицита витамина В12.

Фолат

Всасывание фолата

Фолаты синтезируются растениями и бактериями, поэтому богатые их источники — листовая зелень (шпинат, брокколи, салат), фрукты (бананы, дыни) и животные белки (печень, почки). В среднем питание на Западе содержит больше минимального ежедневного потребления — 50 мкг, однако избыточная термическая обработка пищи более 15 мин разрушает фолаты. Большая часть пищевых фолатов — полиглутаматы. Они превращаются в моноглутаматы в верхних отделах тонкой кишки и активно транспортируются в плазму. В плазме фолат непрочно связывается с белками, такими, как альбумин, и имеется в кишечно-печёночной циркуляции. Общие запасы фолата малы, и дефицит может проявиться через неделю.

Дефицит фолата

Пожилые люди без зубов или психиатрические больные особенно восприимчивы к пищевому дефициту, и это усугубляется заболеванием кишечника или злокачественным заболеванием. Спровоцированный беременностью дефицит фолата — наиболее частая причина мегалобластоза в мире и более вероятна в связи с дву- или многоплодной беременностью и рвотой беременных. Содержание фолата в сыворотке очень чувствительно к приёму пищи; однократная еда может нормализовать его у пациента с истинным дефицитом, и анорексия, употребление алкоголя и противосудорожное лечение могут привести к его снижению без мегалобластоза. В связи с этим более точный индикатор запасов фолата и его дефицита в тканях — уровень фолата в эритроцитах.

Причины дефицита фолата

  • Питание
    • Недостаточное потребление овощей
  • Нарушение всасывания
    • Например, целиакия
  • Увеличение потребности
    • Беременность.
    • Клеточная пролиферация, например при гемолизе
  • Лекарства (Обычно актуально только при наличии других причин дефицита фолата.)
    • Противосудорожные средства (например, фенитоин).
    • Контрацептивные препараты.
    • Цитотоксические препараты (например, метотрексат)

Диагностические признаки дефицита фолиевой кислоты

  • Диагностические признаки
    • Низкие уровни фолата (анализ крови, взятой натощак).
    • Низкие уровни фолата в эритроцитах
  • Подтверждающие признаки
    • Макроцитная дисплазия в крови.
    • Мегалобластоз костного мозга

Лечение мегалобластной анемии

Если пациент с тяжёлой мегалобластной анемией очень слаб, лечение необходимо начинать немедленно, до получения результатов анализа на витамин В12 и фолат.

Дефицит витамина В12

Дефицит витамина В12 лечат гидроксикобаламином, в последующем — пожизненное поддерживающее лечение. Число ретикулоцитов резко возрастает на 5—10-й день лечения и может превысить 50%. Гемоглобин повышается на 10 г/л каждую неделю. Активной реакции костного мозга на лечение сопутствует падение уровня калия в плазме и быстрый расход запасов железа. Если начальный ответ не поддерживать, в мазке крови появляется диморфизм клеток, и больному необходимо дополнительное лечение железом. Сенсорная нейропатия требует коррекции в течение 6—12 мес. Длительно существовавшие неврологические повреждения могут не улучшиться.

Дефицит фолата

Лечение острого дефицита — приём фолиевой кислоты, и адекватное поддерживающее лечение. Профилактика фолиевой кислотой при беременности предотвращает мегалобластоз у женщин с его риском. Добавка фолиевой кислоты может уменьшить риск дефектов невральной трубки, и в некоторых странах все беременные женщины обычно дополнительно получают фолиевую кислоту. Профилактическое дополнение дают также при хронических гематологических заболеваниях, которые сопровождаются укорочением срока жизни эритроцитов. Имеются также свидетельства, что дозы выше физиологических (400 мкг/сут) могут уменьшить риск коронарных и цереброваскулярных заболеваний.

В редких случаях, при тяжёлой стенокардии или сердечной недостаточности, могут быть использованы трансфузии для лечения мегалобластной анемии. Сердечно-сосудистая система адаптируется к хронической анемии при мегалобластозе, и нагрузка объёмом при трансфузии может привести к декомпенсации тяжёлой сердечной недостаточности. В таких случаях предпринимают обменные трансфузии или медленно вводят по одной дозе препарата крови в день под «прикрытием» диуретиков.

  • Оцените материал
    (0 голосов)
  • Прочитано 3854 раз
  • Цирроз печени
    Цирроз печени Истинный цирроз печени представляет конечную, практически необратимую стадию хронических диффузных гепатитов...
  • Базедова болезнь
    Базедова болезнь Базедова болезнь в основном характеризуется усиленным тканевым обменом и повышенной реактивностью нервной системы…
  • Тиреоидит щитовидной железы
    Тиреоидит щитовидной железы Термин «тиреоидит» охватывает воспалительные заболевания щитовидной железы с различной этиологией…
  • Синдром Кушинга
    Синдром Кушинга Хронический избыток глюкокортикоидов, независимо от своей причины, обусловливает симптомы и признаки…
  • Бронхоспазм
    Бронхоспазм Бронхоспазм — состояние острой дыхательной недостаточности, которое возникает в результате бронхиальной обструкции…
  • Гипертонический криз
    Гипертонический криз Развитие гипертонического криза сопровождается следующими симптомами...