Нарушения свертываемости крови: общие положения, симптомы, причины

В ходе процессов свертывания в организме активируется несколько систем.

Сюда относятся «клеточное свертывание» (= первичное свертывание посредством адгезии тромбоцитов) и «плазматическое свертывание» = вторичное свертывание). Далее важную роль играют система фибринолиза, система ингибиторов свертывания и фибринолиза и эндотелиальная система. Одновременно активируются также компоненты воспалительного каскада (система комплемента, система кинина и процессы заживления ран).

Нормальный гемостаз осуществляется при взаимодействии тромбоцитов, фибрина, образуемого в каскаде свертывания, и системы микроциркуляции. Аномалия любого из этих компонентов проявляется склонностью к появлению кровоизлияний, пурпуры и спонтанных, иногда массивных кровотечений.
Наличие мышечных гематом или гемартрозов указывает на дефицит факторов свертывания (например, гемофилию), в то время как пурпура или кровоизлияния характерны для аномалий тромбоцитов.

Кровоточивость слизистых (острое желудочно-кишечное кровотечение) может возникать при отсутствии нарушений гемостаза, например, при пептической язве.

Если коагуляционные или тромбоцитарные нарушения не обнаруживаются с помощью рутинных исследований, пациента следует обследовать на предмет скрытого кровотечения (например, при железодефицитной анемии, кровоизлиянии на глазном дне).

Причины нарушения свертываемости крови

Могут быть разделены на три группы:

нарушения свертываемости;
аномалии тромбоцитов (уменьшение количества или нарушений функции);
микроциркуляторные нарушения.

Лабораторно-инструментальные методы исследования

Выполняют у всех пациентов:

Коагуляционный скрининг (протромбиновое время, АЧТВ, тромбиновое время).
OAK и микроскопия в тонком слое.
Исследование мочевины и электролитов.
Исследование функциональных проб печени.
Проведение проб на совместимость.

Может потребоваться:

определение времени кровотечения;
функциональные тесты тромбоцитов;
исследование костного мозга, полученного при аспирации;
обнаружение аутоантител;
выявление антитромбоцитарных антител;
определение уровня отдельных факторов свертывания.

Лечение нарушения свертываемости крови

Избегайте назначения НПВС, особенно ацетилсалициловой кислоты.

Никогда не вводят лекарственные средства внутримышечно.

Избегают проведения пункции артерии.

Приглашают специалиста при необходимости проведения инвазивных процедур. При катетеризации центральной вены отдают предпочтение внутренней яремной вене, а не подключичной вене.

Не используют устройства автоматического определения АД, так как они могут спровоцировать возникновение кровотечения в проксимальных отделах верхней конечности.

Осматривают кожные покровы, слизистые ротовой полости и глазное дно с целью выявления признаков свежего кровотечения.

При наличии гемодинамических нарушений восполняют ОЦК коллоидными инфузионными растворами и оценивают необходимость проведения гемотрансфузии.

Специфическая терапия

Обследуют пациента с целью выявления поддающейся лечению причины кровотечения (например, варикозно расширенные вены пищевода, сосудистые повреждения, вызывающие кровохарканье, инфекции легких, сопровождаемые кровохарканьем).
Прекращают введение любого препарата, усиливающего кровотечение.
При необходимости проводят коррекцию коагуляционных нарушений.
При необходимости проводят коррекцию тромбоцитарных нарушений.

Лекарственные препараты, вызывающие геморрагические расстройства

Коагуляционные нарушения:
Гепарин.
Варфарин.
Аспарагиназа (уменьшает содержание витамин К-зависимых факторов).
Аналоги гепарина (аргатробан, гирудин).
Тромбоцитопения

Иммунного генеза:

гепарин;
хинин;
пеницилламин;
блокаторы Н2-рецегтторов гистамина;
тиазидные диуретики.

Неиммунного генеза:

цитотоксическая химиотерапия;
хлорамфеникол;
примахин;
алкоголь.

Нарушение функции тромбоцитов:

Ацетилсалициловая кислота, НПВС.
Тиклопидин
Антибиотики (например, пиперациллин, цефотаксим).
Декстраны.
Алкоголь.

Микроциркуляторные расстройства:

Глюкокортикоиды.

Нарушение коагуляции

Частые причины:

Назначение антикоагулянтов.
Заболевания печени.
Дефицит витамина К;
Обструктивная желтуха;
заболевания тонкой кишки.
ДВС-синдром.

Редкие причины:

Массивная трансфузия.
Гемофилия А, В.
Болезнь фон Виллебранда.
Воздействие ингибиторов фактора VIII.
Амилоидоз (приобретенный дефицит фактора X).
Дефицит ингибитора агплазмина.

Врожденные нарушения свертывания (редко)

Причинами могут быть недостаточность факторов, дефект фактора фон Виллебранда, тромбоцитопатии.

Приобретенные нарушения свертывания

Причинами могут быть:

Препараты:
- антагонисты витамина К → нарушение синтеза зависящих от витамина К белков (FII,VTI, IX, X);
- ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, нестероидные антиревматические средства, антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa (абциксимаб — необратимая блокада, тирофибаниэптифибатид — обратимая блокада), пенициллин, цефалоспорин, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, различные цитостатики, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы бета-рецепторов, три-циклические антидепрессанты, антигистаминные → тромбоцитопатии;
- гепарин (~ 1000-кратное усиление антитромботического эффекта) → индуцированные гепарином тромбоцитопении (HIT I и II);
- вальпроевая кислота → синдром фон Виллебранда, дефицит фактора VIII, гипофибриногенемия;
- инфузии ГЭК → дилюционная коагулопатия;
- антибиотики, действующие на кишечную флору (индукция витаминной недостаточности);
- фибринолитики;
- L-аспарагиназа (химиотерапия при лейкемии и неходжкинской лимфоме, → нарушение синтеза фибриногена и ATIII);
Гипотермия (<35°С): ослабление активности гемостаза примерно на 10% при понижении температуры на 1°С;
Ацидоз;
Уремия, повреждение печени (нарушение синтеза АДФ, АТФ, тромбоксана и факторов II, V, VII, X; пониженное протромбиновое время), антитромбин и белок С;
Недостаточность витамина К (например, при парентеральном питании и антибиотикотерапии);
Тромбоцитопения (индуцированная гепарином тромбоцитопения, заболевания костного мозга, например лейкемия, коагулопатия потребления, инфекционные болезни, сепсис, заболевания печени, гемодилюция, аутоиммунная тромбоцитопения, болезнь Верльгофа);
Недостаточность фактора XIII (фибрин-стабилизирующего фактора): уровень понижен при повреждениях печени (нарушениях синтеза), коагулопатии потребления, лейкемии, политравме, тяжелых операциях, ожогах, хронических воспалительных заболеваниях кишечника;
Дефицит фибриногена: коагулопатия потребления/диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, шок, гемолиз, острая лейкемия, повреждение печени, массивная кровопотеря, массивные трансфузии, коагулопатия потери и разжижения (например, инфузии больших количеств раствора при политравме), гиперфибринолиз (например, крупные операции), дисфибриногенемия;
Ингбиторная форма гемофилии (образование антител против фактора VIII) обычно в пожилом возрасте;
Анемия (вследствие отсутствия маргинации тромбоцитов).

В таблицах приводятся нормальные показатели состава крови и параметров свертывания. В таблице представлены клинические признаки и возможности диагностики при гематологических расстройствах и нарушениях свертывания крови.

Состав крови — нормы

Состав крови	Значения нормы
Форменные элементы
Эритроциты	М: 4,5-5,9, Ж: 4,1 -5,1 (х106/мкл)
Лейкоциты	3,6-10 (х10³/мкл)
Нейтрофильные гранулоциты	1,7-7 (х10³/л)
Тромбоциты	150000-400000/мкл
Ретикулоциты	90 ±25 (х10³/мкл)
Ретикулоцитарный индекс (RPI) (отражает активность эритропоэза)	RPI > 3 = гиперрегенеративный эритропоез RPI ~ 2 = регенеративный эритропоэз RPI < 2 = гипорегенеративный эритропоез
Плазма
Гемоглобин (Нb)	М: 13,5-17,5, Ж: 12,0-16,0 (г/дл)
Гематокрит (Hkt)	М: 40-53, Ж: 36-48 (объемный процент)
МСН (г/л х 10)/к-во эритроцитов (10¹²/л)	28-33 (пг)
MCV (средний объем эритроцитов) (% х 10)/к-во эритроцитов (мл/мм3)	80-96 (фл)
МСНС Нb (г/дл)/Нkt (фракция)	33-36 (г/дл)
Рецептор трансферрина (трансферрин =транспортный белок для железа)	Зависит от производителя набора диагностических реагентов
Насыщенность сыворотки трансферрином	15-45%
Ферритин (внутриклеточное депо железа)	М:>21,Ж:>13мкг/л
Железо	ок. 30-150 мкг/дл (зависит от возраста)
Время кровотечения	1,5-5 мин.
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, оценка эндогенных факторов свертывания крови V, VIII, IX, X, XI, XII)	26-36 сек.
Тромбопластиновое время (ТПВ, протромбин по Квику, протромбиновое время) (Оценка экзогенных факторов свертывания II, VII, IX, X)	70-130%
Фибриноген (Субстрат свертывания крови)	1,5-3,5 г/л
Тромбиновое время(ТВ) (Оценка нарушений в формировании фибринового сгустка)	16-21 сек
Фактор XIII (Фибринстабилизирующий фактор)	50-140% нормы
Антитромбин (Важнейший ингибитор свертывания крови)	70-125% нормы
Белок С (ингибитор активированных факторов Va и Vllla)	70-140% нормы
Белок S кофактор белка С, ускоряет действие белка С)	60-130% нормы
D-димеры продукты распада фибрина, доказательство активирования коагуляции)	50-190 мкг/дл
Фибрин-мономеры доказательство усиленного образования тромбина)	<3,4-14,5 мг/л

Диагностика гемолитических нарушений и нарушений свертываемости крови

	Гематологические нарушения	Нарушения свертываемости
Анамнез и клиника	Повышенная частота анемий /кровотечений в семье; перенесенные заболевания (например, замена сердечных клапанов); изменения кожи/слизистых оболочек (бледность, желтуха); желчнокаменная болезнь, поражение почек, медикаментозный анамнез	Повышенная склонность к кровотечениям, например, частые носовые кровотечения; выраженные гематомы; предыдущие осложнения в форме кровотечений при операциях или посещениях стоматолога; кровотечения из кожи и слизистых (полость рта, мочевой пузырь → кровянистая моча), кровотечение рядом с местами пункции для установки внутрисосудистых катетеров.
Базовая лабораторная диагностика	Анализ крови (при необходимости с формулой, включая ретикулоциты) Лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин Диагностика свертываемости (АЧТВ, MHO, фибриноген)	Анализ крови Тромбоплатиновое время АЧТВ Количество тромбоцитов
Базовая лабораторная диагностика	Показатели функции почек (креатинин, мочевина, СКФ) Печеночные пробы (гамма-ГТ, AЛT, холинэстераза) Общий белок + электрофорез Кальций, железо При необходимости анализ газов крови (р0₂, рСO₂, рН)	При положительном анамнезе или неясной причине кровотечений всегда необходима расширенная диагностика, поскольку АЧТВ отражает активность системы свертывания крови неточно и соответствуют лишь «групповой диагностике». D-димеры, фибриноген, антитромбин
Расширенная лабораторная диагностика	Трансферрин и насыщенность сыворотки трансферрином Витамин В₁₂, фолиевая кислота Анемия вследствие кровопотери: тест на скрытую кровь Наетосcult, при необходимости гастроскопия и колоскопия Ретикулоцитарный индекс (RPI, маркер регенерационной способности костного мозга, ЯР1>3 = адекватно повышенный эритропоэз, RPI < 2 указание на нарушение регенерации, например, дефицит железа, хроническое заболевание) Электрофорез гемоглобина (талассемия, серповидноклеточная анемия)	Время кровотечения, тромбиновое время ФакторХIII (в случае кровотечений при нормальных показателях общего теста) Определение отдельных факторов (II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII) При подозрении на индуцированную гепарином тромбоцитопению доказательство антител к гепарину (анти-РР4/антитела к гепарину) Тест на агрегацию тромбоцитов Тесты ROTEM, Multiplate
Расширенная лабораторная диагностика	Тест Кумбса (положительный при аутоантителах к эритроцитам, например, холодовом агглютинине, резус-несовместимости) Мегалобластная анемия: гастроскопия (хронический атрофический гастрит при дефицита витамина В,2), доказательство антител к внутреннему фактору Касла и обкладочным клеткам желудка Диагностика костного мозга (прежде всего при подозрении на лейкемию)	Скрининг на тромбофилию: устойчивость к активированному белку С/ мутация фактора V Лейдена мутация протромбина антитромбин, белок С и белок S антифосфолипидные антитела (люпусные антикоагулянты, антикард липиновые антитела)

Диагностические признаки гемолиза: ЛДГ↑, непрямой билирубин ↑, гаптоглобин ↓ уробилиноген в моче ↑, ретикулоциты от нормы до ↑

Диагностические указания на железодефицитную анемию: понижен уровень железа в сыворотке (скорее поздний признак, когда опустошены также запасы железа), ферритин сыворотки < 12 мкг/л, подъем концентрации трансферрина, пониженная насыщенность сыворотки трансферином, увеличение количества рецепторов трансферрина

Внимание:

определение железа в сыворотке имеет сравнительно низкую чувствительность и специфичность (низкие показатели уровня железа отмечаются также при воспалении, инфекции, опухоли, алкоголизме, заболеваниях печени; ложно высокие показатели, например, в острой фазе воспаления и после приема пищи);
ложно высокие показатели ферритина сыворотки при воспалении, опухоли и повреждении паренхимы печени (ферритин = белок острой фазы);
воспаление, инфекция, недоедание могут обусловить низкую концентрацию трансферрина;
воспаление, инфекция и опухоли не влияют на концентрацию рецептора трансферрина, однако прием эритропоэтина приводит к повышению концентрации.

Диагностическое указание на почечную анемию: Нb < 12,5 мг/дл, эритроциты нормохром-ные и нормоцитарные, СКФ <30 мл/мин, отсутствие других явных причин анемии