Генетическое консультирование

При генетическом консультировании стандартной практикой является определение вероятности заболевания, выраженной в дробях или процентах. Имеется несколько способов опенки риска рассмотрим два: менделевский (генетический) и эмпирический. Менделевский способ оценки риска предназначен для выявления нарушений, которые, вызваны изменениями одного гена с известным типом наследования. Следовательно, при состояниях, которые наследуются доминантно, риск для потомства составляет 50 %. Если у одного из родителей имеется аутосомно-рецессивное нарушение, например, синдром Эллиса ван Кревелда, риском можно пренебречь. Это связано с тем, что при аутосомно-рецессивных заболеваниях ребенок должен получить аномальный ген и от отца, и от матери. Шанс, что партнер больной женщины является носителем редкого рецессивного гена очень мал, если он не является кровным ее родственником; в этом случае риск для ребенка будет достаточно высоким.
Определение эмпирического риска скорее основано на данных наблюдения и исследования семей с определенным заболеванием, чем на теоретических положениях, учитывающих тип наследования. Этот способ оценки применяется для большинства распространенных неменделевских нарушений, например, дефектов нервной трубки, расщепления губы и неба, а также для большинства изолированных пороков сердца.

Менделевские нарушения
При консультировании беременной с врожденным заболеванием сердца прежде всего нужно выяснить, имеется ли у нее изолированный дефект сердца или существуют другие сопутствующие признаки, по которым можно предположить нарушение, связанное с одним геном (менделевское).

Синдром Холта—Орама
Сочетание аномалий скелета верхних конечностей с врожденным заболеванием сердца (обычно это дефект межпредсердной перегородки — ДМПП) было впервые описано в 1960 году Холтом и Орамом. Это аутосомно-доминантное состояние с крайне вариабельными проявлениями со стороны скелета и сердца.
Обычно страдают большие пальцы рук, что проявляется либо гипоплазией, либо наличием трех фаланг, либо полным отсутствием пальцев. Могут быть аномалии лучевой, локтевой и плечевой костей, и обычно больной не может осуществлять супинацию и пронацию кисти. Иногда встречается фокомелия верхних конечностей. Нижние конечности не страдают.
Д М П П — это аномалия сердца, которая выявляется в двух третях случаев. Однако в семьях, где другие родственники имели более типичные признаки болезни, были описаны персистирующий ductus arteriosus, коарктация аорты, дефект межжелудочковой перегородки, транспозиция крупных сосудов и пролапс митрального клапана.
Иногда нет никаких врожденных пороков сердца, но могут обнаруживаться аритмии или небольшие изменения ЭКГ.
Нарушения умственного развития или трудности в учебе не являются признаком синдрома Холта—Орама. Детальную ультрасонографию, включая эхокардиографию плода, нужно предложить на 18—20-й неделе беременности с тем, чтобы можно было выявить степень аномалии конечностей и обсудить дальнейшее ведение и прогноз. ДМПП, аномалию сердца, которая чаще всего встречается при синдроме Холта—Орама, невозможно определить у плода, но нужно-исключить более редкие пороки. Ген ТВХ5, который вызывает синдром Холта—Орама, локализован на хромосоме 12.

Синдром Нунана
Это относительно распространенный дисморфный синдром, ассоциированный с врожденным заболеванием сердца, обычно стенозом легочной артерии. Имеет место аутосомно-доминантное нарушение, но примерно половина случаев — спорадические, они являются результатом новых мутаций. Характерные черты лица часто более заметны в детстве, а у взрослых распознать их труднее. Обнаружено, что причиной нарушения в половине случаев является сигнальный ген PTPN11 хромосомы 12, выявление которого может подтвердить клинический диагноз.
Основные признаки синдрома Нунана — это короткое туловище, широкая или перепончатая шея и деформации грудной клетки (pectus excavatum или carinatum), ассоциированные с нисходящими бороздами век, птозом, низко посаженными ушами, развернутыми назад, и низкой задней линией роста волос. Крипторхизм, часто двухсторонний, обнаруживается у 60 % мальчиков и может потребовать оперативного лечения. У девочек нет аномалий половых органов. У 10 % детей с синдромом Нунана могут быть трудности при обучении. В результате аномалий внутреннего пути свертывающего каскада могут возникать послеоперационные кровотечения.
Врожденные пороки сердца встречаются у большинства пациентов. Самый частый из них — стеноз легочной артерии, который можно исправить хирургически. Примерно у 10 % пациентов имеет место гипертрофическая кардиомиопатия, которая может сопровождаться сердечной недостаточностью в раннем детстве.
Пренатальную диагностику проводят, используя образцы хориона, если подтверждено наличие мутации в семье. В других случаях, когда у одного из родителей имеется синдром Нунана или в семье прежде рождались дети с этим синдромом, показана детальная эхокардиография плода.

Синдром LEOPARD
Это аббревиатура английских названий основных признаков, характерных для этого синдрома (L — лентиго, Е — изменения ЭКГ, О — окулярный (глазной) гипертелоризм, Р — пульмонарный стеноз [стеноз легочной артерии], А — аномалии половых органов, R —задержка роста, D — нейросенсорная глухота). Об этом диагнозе нужно помнить при наличии у пациентки любых перечисленных признаков в комбинации с множественными лентиго. Синдром наследуется аутосомно-доминантно с различной степенью экспрессии, при этом может иметь место небольшая задержка умственного развития.
При этом нарушении обнаружены мутации того же гена, что и при синдроме Нунана, и, по-видимому, они способны накладываться друг на друга. Консультация у генетика может помочь в планировании дальнейших обследований.
Описаны различные изменения сердца. На ЭКГ можно обнаружить отклонение оси, одностороннюю или двухстороннюю гипертрофию или нарушения проводимости, например, удлинение интервала P-R, частичную блокаду, блокаду ножки или полную блокаду. Стеноз легочной артерии может быть в области клапанов или воронки. Реже встречаются такие дефекты, как стеноз аорты, митральный стеноз и обструктивная кардиомиопатия.
Если у одного из родителей имеется синдром LEOPARD, показана эхокардиография плода для того, чтобы исключить тяжелый врожденный порок сердца.

Синдром Марфана
Этот синдром наследуется аутосомно-доминантно, поэтому, если один из родителей болен, вероятность передать заболевание потомству составляет 50%. Ген, который вызывает синдром Марфана, выделен. Это ген фибриллина, локализующийся на хромосоме 15. Если никаких мутаций не выявлено, может помочь анализ групп сцепления, в том случае, если есть родственники, страдающие синдромом Марфана. Пренатальная ультрасонография плода не слишком поможет, так как большинство клинических проявлений не обязательно имеют место у плода и новорожденного. Больных родителей, желающих обсудить возможности пренатальной диагностики, следует направить на генетическую консультацию, желательно до наступления беременности, чтобы можно было рассмотреть и провести генетические тесты.

Синдром удлиненного интервала QT (Романо—Варда)
Это состояние, при котором происходят обмороки, сопровождающиеся удлиненным интервалом QT (при отсутствии глухоты — см. синдром Джервелла—Ланге-Нильсена), наследуется аутосомно-доминантно с 50 % риском передачи его потомству. Теоретически, пренатальная диагностика возможна с помощью электрокардиографии плода с повышенным вниманием к анализу зубцов Т. Практически, большинство семей предпочитает ЭКГ новорожденных с соответствующим медикаментозным и хирургическим лечением. Существует значительная генетическая неоднородность. Были обнаружены некоторые гены ионных каналов, изменения которых могут быть причиной этого нарушения.

Синдром Джервелла—Ланге-Нильсена
Признаками этого синдрома являются удлиненный интервал QT, приводящий к обморокам, сопровождающийся врожденной или приобретенной в раннем детстве тяжелой нейросенсорной тугоухостью. Последний признак позволяет провести дифференциальную диагностику с синдромом Романо—Варда. Так как описываемое нарушение наследуется аутосомно-рецессивно, риск для потомства низкий.

Надклапанный стеноз аорты
Эта аномалия может встречаться спорадически, но описаны семьи, в которых она наследуется аутосомно-доминантно с различной степенью экспрессии. Часто встречается сопутствующий стеноз легочной артерии. Из-за вариабельности проявлений даже внутри одной семьи трудно оценить риск для потомства больных родителей. Для того чтобы установить, является ли случай спорадическим или он связан с доминантным геном, может потребоваться кардиологическое обследование других родственников. Если есть родственники с соответствующими пороками сердца, риск для потомства будет составлять 50 %.
Пренатальная диагностика с помощью эхокардиографии плода трудна, но она помогает исключить другие врожденные дефекты сердца. В большинстве случаев диагностику можно осуществить после рождения с помощью соответствующих методов и провести хирургическую коррекцию.
Надклапанный стеноз аорты и стеноз легочной артерии присутствуют вместе с другими аномалиями при синдроме Вильямса, который представляет собой нарушение с характерными грубыми чертами лица, задержкой развития, проблемами в поведении, гиперкалыдиемией и повышенной чувствительностью к звукам (гиперакузис). Большинство случаев синдрома Вильямса сопровождается субмикроскопической делецией гена эластина в длинном плече хромосомы 7. Большинство генетических лабораторий предлагает специальный хромосомный тест, использующий флуоресцентную гибридизацию in situ. Синдром Вильямса обычно возникает как новая делеция и не повторяется при следующей беременности.

Синдром Эллиса—ван Кревельда
Синдром Эллисаван Кревельда известен еще как хондроэктодермальная дисплазия. Характерными признаками являются полидактилия, карликовость с короткими конечностями, дисплазия ногтей и врожденный порок сердца, обычно в виде большого дефекта межпредсердной перегородки.
Это состояние наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому при наличии одного больного ребенка риск при следующих беременностях составляет 25 %. Но риск для потомства самого больного низкий.
Существуют два гена, мутации которых характерны для синдрома Эллисаван Кревельда, которые расположены рядом в коротком плече хромосомы 4.

Синдром Картагенера
Синдром Картагенера характеризуется бронхоэктазами, рецидивирующими синуситами, декстракардией с другими дефектами сердца или без них, а также другими признаками частичного или полного situs inversus. Для диагностики может понадобиться электронная микроскопия морфологии микроворсинок, при которой обнаруживают снижение количества внутренних и наружных динеиновых ручек. В целом состояние рассматривают как аутосомно-рецессивное с низким риском для потомства. Существуют три потенциальных генных локуса, но для европейского населения наиболее вероятным представляется нарушение гена динеина, локализованного на хромосоме 9.

Хромосомные аномалии
Хромосомные аномалии нередко приводят к нарушениям развития сердца, другим уродствам и трудностям в обучении. Следовательно, любой ребенок или взрослый с врожденным пороком сердца, сопровождающимся признаками дисморфизма и трудностями в обучении, нуждается в проверке кариотипа для исключения хромосомных аномалий. Существуют комбинации признаков, которые легко распознаются. Например, атриовентрикулярный дефект перегородки часто обнаруживают при синдроме Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), а коарктация аорты характерна для девочек с синдромом Тернера (45Х).
В настоящее время для идентификации аномалий, которые не обнаруживаются при стандартном анализе хромосом, имеется целый спектр генетических тестов с применением молекулярных методов. Метод флуоресцентной гибридизации in situ выявляет вновь возникшие делеции хромосом при синдроме Вильямса и синдроме Ди Джорджи, когда имеется микроделеция в хромосоме 22. Более новые методы с применением микрострелок ДНК или «генных чипов» могут дать более точные результаты при анализе хромосом.
Аномалии хромосомы 22q были различными способами описаны клинически, до того как была распознана делеция. Поэтому в литературе встречаются термины «велокардиофациальный синдром» или «синдром Шпринтцена». Характерными признаками делеций хромосомы 22q или синдрома Ди Джорджи являются аномалии сердца, в частности дефекты межжелудочковой перегородки и тетрада Фалло в сочетании с расщелиной или другими аномалиями нёба, характерными чертами лица, слабовыраженными ментальными нарушениями, гипопаратиреозом и иммунодефицитом. При этом могут быть и психиатрические проблемы, включая шизофрению. В большинстве случаев синдром  Ди Джорджи встречается спорадически, но он может наследоваться аутосомно-доминантно, а фенотип — варьировать. Так, у родителей с легкой степенью нарушения, например, с расщелиной нёба и дефектом межжелудочковой перегородки ребенок может иметь трудности в обучении и тяжелое врожденное заболевание сердца. Микроделеции хромосомы 22q обнаружены в некоторых семьях с очевидным доминантным наследованием изолированных пороков сердца.

Врожденные болезни сердца
Врожденные болезни сердца встречаются с частотой 0,5—1 % от общего количества родов. В большинстве случаев (около 90%) этиология неизвестна и их рассматривают как результат многофакторного или полигенного наследования. Только около в 3% случаев они наследуются в соответствии с законами Менделя. В остальных случаях причиной служат хромосомные аномалии и влияние окружающей среды.
Если причиной болезни сердца матери является влияние внешней среды, риск заболевания у ее потомства ниже, чем риск при полигенном наследовании. Примером служит краснуха, которая со времени введения в практику массовой иммунизации редко является причиной персистирующего ductus arteriosus и других врожденных пороков сердца, но может быть превалирующим фактором в более старших возрастных группах.
Генетическое консультирование чаще требуется пациенткам, которые уже имеют одного ребенка с врожденным пороком сердца. Однако с улучшением в последнее время ведения и хирургического лечения многие пациенты с врожденными пороками достигают детородного возраста и нуждаются в консультации по поводу риска заболевания сердца для их потомства. Были проведены многочисленные исследования, позволившие получить информацию о риске для потомства с учетом пола больного родителя и вида порока, которым он страдает. Однако число участвовавших в этих исследованиях пациентов мало и не может быть репрезентативным, а цифры, полученные разными авторами, широко варьируют. Представляется, что риск выше для потомства больных женщин, чем больных мужчин из-за причин, которые не вполне понятны. Если возникает заболевание, то только в половине случаев вид порока идентичен тому, который имеется у больного родителя, и это нужно учитывать при генетическом консультировании. Родителям необходимо знать, что у ребенка может быть несовместимый с жизнью или неизлечимый порок, и что прогноз нужно обсудить в момент выявления проблемы.

Легочная гипертензия
Первичная легочная гипертензия обычно возникает спорадически, преимущественно у женщин, но описаны некоторые семьи с аутосомно-доминантным наследованием. Установлено, что причиной ПЛГ является мутация гена BMPR2 хромосомы 2.

Аутоиммунные нарушения
Большинство из них не наследуются как нарушения одного гена, но часто являются семейными. Они могут оказывать прямое влияние на плод, например, в случае системной красной волчанки (СКВ). Последняя представляет собой аутоиммунное нарушение, которое встречается преимущественно у женщин. Поражение сердца наблюдается в 25 % случаев в форме перикардита с выпотом или без выпота. Сердечные симптомы не обязательно преобладают, так как заболевание является мультисистемным, но у больных женщин могут быть серьезные акушерские проблемы, включая привычное невынашивание, преждевременные роды и ухудшение симптомов основного заболевания во время беременности. У потомства больных женщин возможна полная сердечная блокада, требующая поддерживающего лечения в период новорож-денности. Представляется, что проблема является результатом пассажа аутоантител через плаценту.

Кардиомиопатии
Гипертрофическая кардиомиопатия часто наследуется аутосомно-доминантно. Заболевание чаще начинается у молодых взрослых, чем в детстве. Может возникнуть аритмия. Ранняя диагностика способствует эффективному лечению. Идентифицирован целый ряд генов, изменения которых приводят к кардиомиопатии, включая ген тяжелой цепи сердечного (3-миозина, ген сердечного тропонина Т и ген α-тропомиозина. Эхокардиография плода не поможет распознать кардиомиопатию, которая начинается в зрелом возрасте, а пренатальная диагностика зависит от идентификации соответствующей мутации в семье. Рекомендуется направление пациенток в специализированные центры.
Идиопатическая дилатационная кардиомиопатия тоже является гетерогенной группой нарушений, но иногда может иметь черты наследственного заболевания. В большинстве семей наследование аутосомно-доминантное, хотя описаны семьи с аутосомно-рецессивным или сцепленным с Х-хромосомой типом наследования. Вариабельность экспрессии может вызвать трудности при консультировании. Помогает в уточнении типа наследования изучение семейного анамнеза, но в маленьких семьях для выявления скрытого заболевания лучше предложить эхокардиографический скрининг родственников первой степени.

Дефекты коронарных артерий и инфаркт миокарда
Болезнь коронарных артерий может быть как генетической, так и возникшей под влиянием окружающей среды. Ее редко рассматривают в связи с риском для потомства. Однако семейная гиперхолестеринемия является аутосомно-доминантным нарушением, с которым связано 10—20 % случаев рано возникшей коронарной болезни, и если оно диагностировано у родителей, то лучше провести тестирование детей, с тем чтобы можно было принять превентивные меры. Хотя в таких семьях риск наследования гена составляет 50 %, риск заболевания сердца меньше из-за множества дополнительных факторов. Основным дефектом при семейной гиперхолестеринемии является дефицит рецепторов к липопротеинам низкой плотности, а ген локализован на хромосоме 19. Во многих случаях были идентифицированы мутации и приняты соответствующие меры для скрининга в некоторых семьях.