Искусственные механические клапаны у беременных

Ранние сообщения о применении таблетированных антикоагулянтов во время беременности при различных заболеваниях носили случайный характер, и все наблюдения были собраны и опубликованы в одном американском обзоре, в котором сравнивали опыт применения варфарина и гепарина при различных заболеваниях. Применение каждого антикоагулянта сопровождалось выкидышами, преждевременными родами и рождением мертвых плодов, но при этом около двух третей всех беременностей заканчивались благополучными родами.

Варфариновая эмбриопатия была впервые описана Hall в 1965 году. Синдром характеризуется гипоплазией носовых костей и точечной изъеденностью костных эпифизов. Менее распространенные симптомы, включая поражения нервной системы и глаз, возникают вследствие приема варфарина во втором и третьем триместрах беременности. У плода неизбежно происходит передозировка, так как его печень вырабатывает слишком мало зависимых от витамина К факторов свертывания, а молекулы материнских прокоагулянтов в силу своей большой величины не могут преодолеть плацентарный барьер. Риск для плода зависит от дозы, а потребность матери в варфарине сильно варьирует, но не принимается в расчет при оценке риска варфариновой терапии для плода.
Осложнения в виде массивных кровотечений были отмечены в США у небеременных женщин с протезированными клапанами с большей частотой, чем у такого же европейского контингента, так как в США позже, чем в Европе, перешли к использованию международного нормализованного отношения (MHO, 1NR). Тромбопластины, применявшиеся в США, отличаются меньшей реактивностью, чем европейские, а в результате имели место заниженные значения протромбинового времени, а, следовательно, чаще происходила передозировка варфарина. При использовании международных индексов чувствительности, которые варьируют в норме от 1,7 до 2,8, протромбиновое время от 2,7 до 5,2 может быть эквивалентно значениям MHO от 5,0 до 10,0. В семидесятые годы прошлого века было признано, что отношение протромбинового времени, большее 2,0, приводит к учащению кровотечений, но не снижает риск тромбоэмболических осложнений. Однако, к несчастью, эта истина была принята далеко не всеми. В результате назначение избыточно высоких доз варфарина беременным американским женщинам с протезированными клапанами явилось, вероятно, причиной большей частоты осложнений со стороны плода, а риск поражения плода был выше в сообщениях из США, потому что в Америке женщинам назначали более высокие дозы варфарина, чем в Европе. Более того, было показано, что поддержание значения MHO на уровне между 2,0 и 3,0 у лиц с протезами аортального клапана и между 2,5 и 3,5 — у лиц с протезами митрального клапана эффективно снижают риск кровотечений, но при этом не увеличивают риск тромбоэмболических осложнений у небеременных больных.
В сообщениях можно найти самые разнообразные данные относительно частоты варфариновой эмбриопатии. В обзоре, опубликованном в 2003 году, в котором были проанализированы данные девятнадцати исследований, в которых наблюдали 1400 беременностей, было показано, что частота варфариновой эмбриопатии у новорожденных составляет 3,9% с большей долей поражений у тех больных, которые принимали варфарин на 6—9-й и на двенадцатой неделе беременности. Среди 779 рожденных живыми детей частота варфариновой эмбриопатии достигала 7,4%. Такую сравнительно высокую частоту надо оценивать с точки зрения тогдашнего метода применения антикоагулянтов. По большей части такая частота упоминается в сообщениях, опубликованных в шестидесятые и семидесятые годы прошлого века, то есть, в период, когда больным назначали намного более высокие дозы антикоагулянтов, чем в настоящее время.По данным десяти исследований, опубликованным позже, 427 наблюдаемых беременностей протекали практически без подобных осложнений. В недавно проведенных четырех исследованиях (в период между 1994 и 1999 годами) частота варфариновой эмбриопатии равнялась трем случаям на 189 беременностей (1,6%), закончившихся рождением живых детей. С точки зрения пациентки, частота осложнений на одного живого новорожденного более существенна. В подтверждение более ранней публикации одна исследовательская группа показала, что риск варфариновой эмбриопатии оказался исключительно низким у 33 женщин, которым требовалась доза в 5 мг и меньше варфарина для поддержания адекватного MHO.

Недавно появилось сообщение о 267 женщинах в возрасте 31+7 лет с механическими протезами митрального клапана, ,30-дневная летальность составила 1,1%. В возрасте 25 лет процент выживания составил 70+0,4%, частота тромбоэмболических осложнений — 25±0,06%, а частота повторных операций — 14+0,04%. За время проведения терапии варфарином у 35 пациенток было 46 беременностей, на фоне которых не было отмечено ни одного случая поражения сердца или клапанов. В результате этих беременностей родились 27 здоровых детей, произошло 16 самопроизвольных выкидышей, было два случая мертворожденное™, а у 1 ребенка был диагностирован дефект межжелудочковой перегородки. Частота поражений плода была не такой частой, если суточная доза варфарина была меньше 5 мг (р < 0,0001).
Частота варфариновой эмбриопатии снижается, если на сроках беременности от 6 до 12 недели внутривенно вводят нефракционированный гепарин. В одном из обзоров на эту тему было сделан вывод, что такая тактика полностью исключает риск. Внутривенное введение нефракционированного гепарина в последние две недели беременности снижает риск кровотечения у матери во время родов и в послеродовом периоде, так же, как и у плода, так как варфарин проникает через плацентарный барьер и, таким образом, снижает свертываемость крови у плода/новорожденного. Для того чтобы снизить риск поздних осложнений, некоторые авторы предлагают выполнение планового кесарева сечения на тридцать шестой неделе беременности. В более ранних сообщениях есть указания на то, что частота выкидышей и мертворожденное у таких больных выше, чем в общей популяции.

Внутривенное введение нефракционированного гепарина

Гепарин не проникает через плацентарный барьер и считался поэтому идеальным средством, не влияющим на плод, но надежность и эффективность гепарина в отношении профилактики артериальных тромбоэмболии так и не была доказана. Мощный эффект, короткая продолжительность действия, малая терапевтическая широта и непредсказуемая фармакокинетика затрудняют устойчивое поддержание антитромботического эффекта без геморрагических осложнений. Переход на лечение гепарином рекомендовали в первом триместре, в течение всей беременности и даже до зачатия, а в сообщении об одном исследовании, проведенном в США, говорится даже о проверке фертильности пар, планирующих беременность для того, чтобы сократить время экспозиции к гепарину; правда, в практику этот метод внедрен не был и, более того, его не рекомендовали для рутинного применения.
Для того, чтобы избежать болезненных подкожных введений и образования неизбежных подкожных гематом, были предложены методики длительного внутривенного введения гепарина через установленный в вене катетер, но такой катетер является прекрасными входными воротами для инфекции. И, действительно, был описан один случай стафилококкового эндокардита. Для профилактики тромбоза клапанов и артериальной тромбоэмболии требуется введение намного более высоких доз гепарина, чем для профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии. Обычно для контроля эффективности терапии используют определение частичного активированного тромбопластинового времени (АЧТВ). Желательное значение, равное 1,5 (предложено в 1989 году), оказалось неадекватным. Совсем недавно был предложен новый критерий эффективности — АЧТВ, равное 2,0. Показатель измеряют в середине двенадцатичасового промежутка между инъекциями гепарина. Во время беременности дозы гепарина надо увеличивать, а время полувыведения гепарина возрастает одновременно с повышением дозы. В результате при увеличении дозы до терапевтической даже небольшое дальнейшее ее возрастание может привести к подъему значения АЧТВ, а, значит к риску кровотечения. Низкие дозы антикоагулянта вводить нежелательно, так как они неэффективны. Необходим тщательный мониторинг из-за малой терапевтической широты, и, кроме того, на практике кровотечения часто остаются незарегистрированными в медицинских документах.
Гепаринотерапия весьма тягостна для пациентки. Необходимо частое назначение общего анализа крови с подсчетом формулы, так как возможна тромбоцитопения, парадоксальным образом предрасполагающая к тромбоэмболиям из-за повышения склонности тромбоцитов к агрегации. При длительном применении гепарин вызывает остеопению. Это осложнение чаще всего наблюдали именно у беременных женщин, вероятно, потому, что они получают длительное лечение гепарином, а также из-за повышения обмена кальция во время беременности. К частым осложнениям относят уртикарную сыпь, бронхоспазм и анафилаксию. Тем не менее правильное назначение и проведение внутривенной терапии гепарином с шестой по двенадцатую неделю беременности при тщательном мониторинге вызывает очень мало осложнений.

Подкожное введение гепарина

Рекомендации по подкожному введению гепарина, предложенные Ginsberg et al., основаны на том, что это эффективно при стенокардии и инфаркте миокарда, а также на наблюдении ста беременностей у 77 женщин. Во время 98 из 100 беременностей гепарин вводили для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, а в двух случаях — женщинам с протезированными сердечными клапанами. Oakley подверг эти рекомендации обоснованной критике.
Ограничиваться одним только подкожным введением гепарина нельзя по следующим причинам:

• Частота тромбоэмболии при подкожном введении гепарина в четыре раза превышает их частоту при лечении пероральными антикоагулянтами.
• Результаты двух исследований, проведенных в том же учреждении, показывают высокую частоту тромбозов протезированных клапанов на фоне подкожной гепаринотерапии. В одном из этих исследований, в котором принимали участие только две больные из 23 (8,7%) с механическими клапанами, у одной больной наблюдали мозговую тромбоэмболию, — три пациентки погибли (14%) — одна от желудочно-кишечного кровотечения и две от тромбоза искусственного клапана.
• Подкожное введение гепарина не улучшает исходы беременности для плода, но повышает материнскую летальность.

Низкомолекулярный гепарин

В настоящее время отсутствуют документированные данные о благоприятном влиянии введения низкомолекулярного гепарина на состояние больных с протезированными сердечными клапанами. Есть сообщения о тромбозах протезированных клапанов на фоне введения низкомолекулярного гепарина. В результате Управление по пищевым продуктам и лекарствам США дополнило предупреждения и меры предосторожности в инструкции к применению ловенокса (эноксапа-рина натрия). Вот эти дополнительные предупреждения:

• Это лекарственное средство (низкомолекулярный гепарин) не рекомендуется применять для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с протезированными сердечными клапанами.
• Есть сообщения о случаях тромбоза протезированных сердечных клапанов и смерти матери или плода на фоне применения этого лекарства.
• Более того, есть сообщения о тератогенном и неблагоприятном нетератогенном эффектах этого лекарственного средства.
• Если низкомолекулярный гепарин назначают в первом-триместре беременности из-за того, что матери требуется более 5 мг варфарина в сутки, что чревато риском поражения плода, обусловленного кровотечением, возможным при приеме варфарина, то в данном случае это оправдано, так как низкомолекулярный гепарин надежно и безопасно обеспечивает антикоагулянтный эффект (который пока не подтвержден соответствующими исследованиями), и его следует вводить до разрешения беременности.
• Невозможность быстрого устранения действия низкомолекулярного гепарина — причина того, что его не следует назначать с тридцать шестой недели беременности, в случае, если методом выбора является плановое кесарево сечение.

Несмотря на эти предостережения низкомолекулярный гепарин все шире применяют при беременности в Северной Америке и в Европе. Рекомендуют, однако, избегать рутинного недифференцированного введения и проводить мониторинг анти-Ха-активности. Американский пульмонологический колледж рекомендует поддерживать уровень анти-Ха-активности на фоне введения низкомолекулярного гепарина, равный 1,0— 1,2 ед/мл. Этот уровень должен быть достигнут к 4—6-му часу после подкожного введения. Однако эффективность указанного уровня анти-Ха-активности остается недоказанной, и отсутствуют сообщения о статистически достоверных исследованиях. Есть одно ретроспективное исследование, содержащее обзор данных, опубликованных с 1989 по 2004 годы, которые касаются 81 беременности у 74 женщин с механическими протезами по большей части митрального клапана. Тромбоэм-болические осложнения наблюдались в 10 случаях из 81 беременности (12%); у всех этих женщин были механические протезы митрального клапана. Девяти из этих десяти женщин проводили рутинную терапию фиксированными дозами низкомолекулярного гепарина, а все десять получали низкомолекулярный гепарин на протяжении всей беременности. Авторы обзора рекомендуют проводить мониторинг анти-Ха-активности, если больной вводят низкомолекулярный гепарин.
Если женщинам в первом триместре беременности показан прием больше пяти миллиграммов варфарина в сутки, из-за чего плод подвергается высокому риску кровотечения, то в этой ситуации врач может назначить низкомолекулярный гепарин на весь срок беременности. Основанием для этого, к сожалению, являются выводы упомянутого исследования (надежную и безопасную тактику еще только предстоит выработать). Так как быстро устранить действие низкомолекулярного гепарина невозможно, его следует отменять за 24 часа до родов и либо переходить на нефракционированный гепарин, либо выполнить плановое кесарево сечение.

Прямые ингибиторы тромбина
В настоящее время нет данных, которые позволяли бы рекомендовать назначение прямых ингибиторов тромбина, например, бивалирудина, больным с протезированными сердечными клапанами.

В заключении

• Необходим тщательный мониторинг больных с механическими клапанными протезами, получающих варфарин. Отмена варфарина и замена его внутривенным введением нефракционированного гепарина на 6—12-й неделе беременности существенно уменьшает риск возникновения варфариновой эмбриопатии. В клинической практике начинать лечение гепарином надо на 4—6-й неделе. Женщины, получающие меньше 5 мг варфарина в сутки, подвержены меньшему риску и могут получать его в течение всего Срока беременности, но для окончательного суждения об этом требуются дополнительные данные. Отмена варфарина и замена его внутривенным введением гепарина за две недели до родов уменьшают риск кровотечений у плода во время вагинальных родов и у матери как при вагинальных родах, так и при кесаревом сечении.