Нарушение свертываемости крови при беременности

Триада Вирхова — нарушение свертывающей системы крови, повреждение стенки сосуда и изменение скорости кровотока — предрасполагает к венозной тромбоэмболической болезни. Кровотечение — результат нарушения равновесия и последующей антикоагулянтной терапии.

Кровотечение при беременности возникает преимущественно из-за дефекта свертывания или дефицита факторов свертывания (коагулопатия) или уменьшения или функционального дефекта тромбоцитов (тромбоцитопатии). Патология бывает врожденной и приобретенной.

Физиологические изменения свертывающей системы крови при беременности

• Преобладание прогемостатических изменений (укорочение времени свертывания)
• увеличение концентрации фибриногена
• увеличение фактора VIII и других факторов свертывания
• Увеличение концентрации активатора ингибитора плазминогена (сниженная системная фибринолитическая способность)
• Снижение концентрации протеина S
• Увеличение концентрации протеина С

Геморрагические расстройства при беременности

Нарушения свертываемости

Врожденные и наследственные

• Гемофилия А (дефицит фактора VIII)
• Гемофилия В (дефицит фактора IX)
• Гемофилия С (дефицит фактора XI)
• Болезнь Виллебранда
• Редкие дефициты факторов (факторы XIII, X)

Приобретенные

• Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС)
• Коагулопатия, связанная с тяжелым сепсисом
• Коагулопатия, связанная с острым промиелоцитарным лейкозом
• Коагулопатия, связанная с массивной кровопотерей
• Коагулопатия, связанная с заболеванием почек и печени
• Приобретенные ингибиторы свертывания — антифосфолипидные синдромы
• Приобретенные ингибиторы свертывания — антитела к фактору VIII
• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура(ТТП)
• Другие тромботические микроангиопатии

Тромбоцитопатии (нарушения тромбоцитов)

Врожденные и наследственные

• Наследственная тромбоцитопения и функциональные дефекты
• Препараты/химические вещества (этанол, тиазиды, эстрогены)
• Изоиммунные (аллоиммунная тромбоцитопения новорожденных)
• Инфильтрация костного мозга (мукополисахаридозы)
• Врожденные инфекции (цитомегаловирус, токсоплазмоз, краснуха)

Приобретенные

• Гестационная тромбоцитопения
• Иммунная тромбоцитопения
• Связанные с гипертензией при беременности
• Лекарственные: гепарин натрия (гепарин), хинин, зидовудин, сульфаниламиды
• Антифосфолипидные синдромы
• Связанные с заражением вируса иммунодефицита человека
• Другие вторичные причины (ДВС, ТТП, гиперспленизм)

Нарушения свертывания крови

Наследственные нарушения свертывания крови встречаются редко, их можно классифицировать следующим образом. Частые (20-100 случаев на 1 млн):

• гемофилия А, сцепленный с Х-хромосомой дефицит или дефект фактора VIII;
• гемофилия В, сцепленный с Х-хромосомой дефицит или дефект фактора IX;
• болезнь Виллебранда (vWD) — аутосомно-доминантное или рецессивное состояние, выражающееся в дефиците или дефекте фактора Виллебранда (vWF).

Редкие (до 1 случая на 1 млн):

• гемофилия С — аутосомно-доминантное или рецессивное заболевание, выражающееся в дефиците фактора XI, часто встречают у немецких евреев ашкенази;
• аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся дефицитом факторов X, V, VII, II, XIII, комбинированным дефицитом факторов V+VIII, афибриногенемией и дисфибрино-генемией.

При гемофилии А женщины — носительницы заболевания, и у 50% женщин достаточно низкий уровень фактора VIII, требующий заместительной терапии при хирургическом вмешательстве, включая кесарево сечение. Истинная гемофилия А редка (у ребенка женщины-носительницы, у пораженных мужчин или при синдроме Тернера).

Однако самая частая причина дефицита фактора VIII у женщин — болезнь Виллебрандта. Ее легко отличить при иммунологическом выявлении снижения количества антигена vWF и удлинения времени кровотечения (отсутствие vWF в тромбоцитах, прилегающих к поверхности разреза). Недиагностированную болезнь Виллебранда имеют до 20% женщин с меноррагией. Однако во время беременности заболевание компенсируется до нормы или нижней границы нормы, за исключением редкого тяжелого III типа болезни.

Частота редких геморрагических расстройств увеличивается при увеличении частоты близкородственных браков (мусульмане, Индия). Эти заболевания обычно гетерогенны и имеют относительно легкие проявления.

Дефицит фактора XI преобладает у евреев ашкенази, гетерозиготы — 8% больных, заболевание у них протекает в легкой форме. При исследовании коренных иранцев нееврейского происхождения не обнаружено корреляции между клиническими проявлениями кровотечения и умеренным/тяжелым дефицитом (фактор XI <5%) и легким дефицитом (6-30%). В обеих группах отмечены легкий геморрагический диатез, мышечные гематомы и гемартроз — у 25% лиц, кровотечение из полости рта или послеоперационное кровотечение — у 50%. При необходимости кесарева сечения его выполняют под прикрытием концентрата фактора XI или свежезамороженной плазмы.

Дефицит фактора XIII связан со склонностью к тяжелым кровотечениям с поверхности слизистых и скелета (ротовое, носовое кровотечение, гематомы, гемартроз). До 20% женщин репродуктивного возраста переносят внутрибрюшное кровотечение, некоторым требуется гистерэктомия. В целом у 50% женщин — по крайней мере один выкидыш.

У 2/3 пациентов при дефиците фактора X возникают гематомы и гемартроз, у некоторых — кровотечение из ЖКТ.

При беременности более распространены приобретенные коагулопатии, они могут осложнять многие беременности высокого риска, особенно связанные с акушерскими катастрофами, такими как эмболия амниотической жидкостью или преждевременная отслойка плаценты. Диагноз коагулопатии устанавливают по удлинению времени свертывания, тромбоцитопении потребления и увеличенному фибринолизу. Это помогает дифференцировать другие причины тромботической микроангиопатии.

При обследовании пациентки выявляют постоянное просачивание крови из мест внутривенных инъекций и поверхности слизистых (кровотечение из десен, носовое кровотечение).

Основные причины:

• синдром диссеминированного внутри-сосудистого свертывания крови;
• коагулопатия, связанная с тяжелым сепсисом;
• массивная кровопотеря;
• дисфункция или заболевание печени;
• заболевание почек;
• приобретенные ингибиторы свертывания.

Синдром диссеминированного внутрисо-судистого свертывания крови (ДВС) часто встречается в акушерской практике. К его развитию предрасполагают много факторов. Прямая активация факторов свертывания при эмболии амниотической жидкостью и при просачивании тромбопластина в кровоток матери при отслойке плаценты вызывают ДВС-синдром.

Факторы, предрасполагающие к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в акушерской практике

• Сепсис/тяжелая инфекция
• Родовая травма/хирургическое вмешательство
• Акушерская катастрофа (эмболия амниотической жидкостью, отслойка плаценты)
• Токсические/иммунологические реакции (трансфузионные реакции, рекреационные наркотики)
• Массивная кровопотеря с неадекватной заместительной терапией
• Сопутствующие заболевания (сахарный диабет, сердечная недостаточность, заболевание почек/печени, серповидноклеточная болезнь, основное онкологическое заболевание)

Для дифференциальной диагностики некоторых причин тромботической микро-ангиопатии на основе простого обследования свертывающей системы, исследования мазка крови и специфических подтверждающих тестов необходимо пригласить гематолога.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — редкое, но потенциально опасное заболевание. Постоянные признаки — тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и ишемические симптомы из-за широкого распространения тромбообразования в терминальных сосудах некоторых органов с неврологическими и почечными проявлениями.

Тромботическуютромбоцитопеническую пурпуру встречают редко (2-10 случаев на 1 млн). До внедрения обменного переливания плазмы смертность достигала 80-90% и еще остается приблизительно на уровне 10-20%. Теперь известно, что ТТП — результат дефицита ADAMTS-13 (дизинтегрин и металлопротеаза с повторами тромбоспондина 13) — плазменной ион-зависимой металлопротеазы, расщепляющей связанные с эндотелием ультрабольшие мультимеры фактора Виллебрандта. Отсутствие расщепления фактора Виллебрандта приводит к персистенции в плазме и эндотелиальных клетках ультрабольших мультимеров, которые вызывают агрегацию тромбоцитов. Таким образом, при ТТЛ ADAMTS-13 отсутствует. Легкий и умеренный дефицит ADAMTS-13 обнаружен при беременности, заболеваниях печени, HELLP-синдроме (гемолиз, повышенные ферменты печени, низкий уровень тромбоцитов), воспалительных состояниях.

Тромбоцитопатии (патология тромбоцитов)

Клинические проявления снижения числа тромбоцитов или их функциональных аномалий:

• спонтанное кровотечение или кровотечение после травмы;
• кровотечение из слизистых;
• петехии или пурпура;
• гемартроз или глубокие гематомы (редко).

Врожденные и наследственные тромбоцитопатии встречают редко, но их необходимо исключать при диагностике.

Врожденная и наследственная патология тромбоцитов

Врожденная

Лекарственные препараты/химические вещества

• Прием матерью этанола, тиазидов, эстрогенов

Изоиммунная

• Аллоиммунная тромбоцитопения новорожденных

Инфильтрация костного мозга

• Врожденный лейкоз, мукополисахаридоз

Инфекции

• Токсоплазмоз, цитомегаловирус, краснуха, вирус простого герпеса, гепатит у матери

Наследственная

Тромбоцитопения:

• с уменьшенным размером тромбоцитов (синдром Вискотта-Олдрича);
• с нормальным размером тромбоцитов [TAR (тромбоцитопения, отсутствие лучевой кости); амегакриоцитоз];
• увеличенным размером тромбоцитов (аномалия Мей-Хегглина)

Тромбоцитопатии

Нарушения:

• адгезии тромбоцитов (синдром Бернарда-Сулье);
• агрегации тромбоцитов (тромбастения Гланцманна)

Аллоиммунная тромбоцитопения новорожденных осложняет 1000-2000 родов, половина случаев возникает у первобеременных. При этом заболевании число тромбоцитов у матери в норме. Распространены геморрагические проявления (петехии, экхимозы), внутричерепные кровоизлияния во внутриутробном периоде — у 10-20% младенцев. В каждом втором наблюдении возникает в результате сенсибилизации и образования аллоантител к человеческому антигену тромбоцитов отца-1а (НРА-1а), так же известному как антиген тромбоцитов 1 (Р1-А1) на тромбоцитах младенца, но отсутствующему у матери. Младенцы рождаются с тяжелой кровоточивостью и тромбоцитопенией (число тромбоцитов <20 у 50% из них). Лечение — инфузия младенцу НРА-1а-отрицательных тромбоцитов или, при их отсутствии, материнского концентрата тромбоцитов. Частота рецидивов высока — до 100% в зависимости от зиготности отца. При последующих беременностях наблюдают такое же или более тяжелое поражение младенцев.

Тромбоцитопения при беременности относительно часта. При ее диагностировании важна ясность в определениях и терминологии.

Тромбоцитопения при беременности

Определение и терминология

• Легкая тромбоцитопения (100-150)
• Умеренная (50-100)
• Тяжелая (<50)

Дифференциальная диагностика

• Усиленное разрушение тромбоцитов — иммунная, патологическая активация тромбоцитов, потребление тромбоцитов
• ■ Сниженная продукция тромбоцитов — лейкоз, апластическая анемия, дефицит фолата

Исследование мазка крови позволит исключить псевдотромбоцитопению в результате потребления, сгустков или агрегации in vitro. Как правило, дифференциальную диагностику проводят со следующими состояниями:

• гестационная тромбоцитопения;
• иммунная тромбоцитопения;
• тромбоцитопения, связанная с гипертензией, индуцированной беременностью.

Причины тромбоцитопении при беременности

• Гестационная тромбоцитопения
• Гипертензия, вызванная беременностью
• HELLP-синдром (гемолиз, повышенные ферменты печени, низкое число тромбоцитов)
• Псевдотромбоцитопения
• ВИЧ-инфекция
• Иммунная тромбоцитопеническая пурпура
• Антифосфолипидные синдромы
• Гиперспленизм
• ДВС-синдром
• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• Гемолитико-уремический синдром
• Врожденная тромбоцитопения
• Лекарственная:гепарин натрия (гепарин), хинин, хинидин, зидовудин, сульфаниламиды

При беременности распространена легкая (число тромбоцитов всегда >70, обычно >100) форма гестационной тромбоцитопении — 8% беременностей. Какие-либо клинические проявления или кровотечения отсутствуют, и заболевание обычно обнаруживают случайно при стандартном развернутом анализе крови. Число тромбоцитов возвращается к норме через 2-12 нед после родов. Риск фетальной или неонатальной тромбоцитопении чрезвычайно низкий. Этиология остается неясной, возможно, связана с увеличенным потреблением тромбоцитов.

Иммунная тромбоцитопения, осложняющая 1:1000-1:10000 беременностей, возникает из-за антитромбоцитарных антител — иммуноглобулина G (IgG) и иммунно-опосредованной деструкции тромбоцитов. Однако в связи с различными методами определения антител к тромбоцитам диагноз ставят методом исключения, а именно:

• стойкая тромбоцитопениж 100;
• нормальное или увеличенное число мегакариоцитов при исследовании костного мозга;
• исключение других системных заболеваний или спленомегалии.

И у матери (легкое образование синяков, кровотечение из десен), и у младенца (небольшое кровотечение, связанное с тромбоцитопенией, приблизительно у 10% число тромбоцитов <50) проявления заболевания обычно легкие. Серьезные кровотечения возникают примерно у 3% больных детей, внутричерепное кровотечение встречается менее чем у 1%. Падение уровня тромбоцитов у младенцев наступает через несколько суток после рождения.

Корреляция между тромбоцитопенией матери и плода и исходом неполная. Число тромбоцитов у матери используют в качестве суррогатного маркера. При числе тромбоцитов <80 или их быстром падении показано лечение кортикостероидами. Перед родами для более быстрой реакции используют внутривенное введение иммуноглобулина. Точный механизм действия этих методов лечения неизвестен, но включает в некоторой степени иммуносупрессию и блокаду.

Приблизительно каждый пятый случай тромбоцитопении у матери объясняют гипертензией, вызванной беременностью, — 21%. Заболевание обычно средней тяжести, число тромбоцитов редко <20. Тромбоцитопении сопутствуют микроангиопатическая гемограмма, гемолиз и повышенные ферменты печени, так называемый HELLP-синдром (гемолиз, повышенные ферменты печени, низкие тромбоциты), у 10% беременных. Причина неизвестна, вероятно, это полиэтиологичное заболевание. Лечение консервативное с заместительной терапией препаратами крови и ранним родоразрешением по показаниям.