Привычный самопроизвольный выкидыш

Выкидыш — прерывание беременности в сроке до 20 нед или при массе тела плода <500 г. Определение обусловлено тем, что такие плоды и в таком сроке беременности не выживают.

Спорадические самопроизвольные аборты встречают у 25% беременных. Три самопроизвольных выкидыша на протяжении всего детородного периода женщины, которые чередуются с рождением жизнеспособных детей, не называют привычными самопроизвольными выкидышами.

Первичный аборт — аборт у женщины, прерывающей первую беременность; вторичный аборт — аборт у женщины, имевшей одну или более беременностей, продолжавшихся более 20 нед.

Частота привычного самопроизвольного выкидыша — 1-2%, а частота спорадического выкидыша — 10-11%. Простой статистической экстраполяцией установлено, что шанс женщины, перенесшей три спорадических выкидыша подряд, доносить здорового ребенка составляет 0,35%. Частота привычного самопроизвольного выкидыша в 3-6 раз больше, и это свидетельствует о наличии патологии у пациенток с привычным самопроизвольным выкидышем.

При последовательных беременностях могут воздействовать более одного фактора, например ранние выкидыши по любой причине сочетаются с поздним выкидышем из-за цервикальной недостаточности. У пациенток с врожденной или приобретенной тромбофилией ранние выкидыши сочетаются с гибелью плода в позднем сроке.

Причины привычного самопроизвольного выкидыша

Иммунологические

• Первичный антифосфолипидный синдром
• Вторичный антифосфолипидный синдром

Генетические

• Трисомия, полиплоидия, моносомия плода
• Сбалансированные транслокации, инверсии, делеции, дупликации у родителей

Гормональные

• Синдром поликистозных яичников
• Недостаточность лютеиновой фазы
• Гиперандрогения
• Неконтролируемый сахарный диабет
• Гипотиреоз/гипертиреоз
• Гиперпролактинемия
• Преждевременное угасание функции яичников
• Гиперплазия надпочечников/Аддисонова болезнь

Анатомические

• Аномалии мюллеровых протоков, матка с перегородкой
• Фибромиомы: субмукозные, интрамуральные
• Синехии матки
• Матка Т-образной формы
• Истмико-цервикальная недостаточность

Наследственная тромбофилия

• Дефицит антитромбина III
• Дефицит протеина С и протеина S
• Фактор V Лейденской мутации
• Гомозиготность по гену метилтетрагидрофолата (гипергомоцистинемия)
• Мутация гена протромбина

Инфекции

• Бактериальный вагиноз, туберкулез гениталий
• Системный сифилис, болезнь Лайма, токсоплазмоз,бруцеллез

Системные заболевания

• Гипертензия
• Хроническое заболевание почек
• Хроническое заболевание легких
• Хроническое заболевание сердца
• Тяжелая резус-сенсибилизация

Смешанные

• Курение, алкоголь, наркотики
• Воздействие облучения
• Воздействие токсинов окружающей среды, пестицидов
• Воздействие наркозных газов

Идиопатические

• Аномалии цитокинов
• Увеличение количества натуральных киллеров в матке
• Недостаточность синтеза пинопод

Иммумннлические причины

Антифосфолипидный синдром (АФС) самая частая причина привычного самопроизвольного выкидыша. Антитела направлены против отрицательно заряженных фосфолипидов — преобладающих компонентов трофобласта. Эти антитела вызывают тромбоз сосудов плаценты, инфаркт, нарушение функции трофобласта и аномальную плацентацию. В результате возникают гипертензия, индуцированная беременностью, внутриутробная задержка роста плода (СЗРП), внутриутробная смерть плода и привычный самопроизвольный выкидыш. Потеря беременности обычно происходит во И триместре между 14-й и 18-й нед, но может возникнуть в I и III триместре. До потери беременности в I триместре жизнеспособность эмбриона подтверждают УЗИ.

Диагностика антифосфолипидного синдрома

Диагноз АФС устанавливают при наличии одного клинического и одного лабораторного критерия, который должен быть положительным в двух отдельных определениях с интервалом 3 мес.

Клинические критерии:

• одна или более необъяснимых смертей морфологически нормального плода после 10 нед беременности, зарегистрированных при УЗИ или непосредственным исследованием;
• одни или более преждевременных родов в 34 или менее недель беременности из-за тяжелой преэклампсии или плацентарной недостаточности с признаками СЗРП;
• три или более последовательных аборта до 10 нед беременности при отсутствии гормональных или анатомических нарушений, нормальных материнских и отцовских хромосом и исключении других причин привычных потерь.

Лабораторные критерии — определение волчаночного антикоагулянта и/или антикардиолипиновых антител.

Привычный самопроизвольный выкидыш возникает при аутоиммунных заболеваниях — СКВ, системной склеродермии и аутоиммунной тромбоцитопении, и часто это определяют, как вторичный антифосфолипидный синдром. Механизм потерь и лечение такие же, как и при АФС.

Генетические причины

Генетические аномалии у родителей с аномальным кариотипом

У женщин могут быть следующие формы структурных аномалий хромосом.

• Делеции и дупликации вызывают большие хромосомные дефекты, которые могут привести к тяжелым фенотипическим аномалиям, поэтому лица с этими аномалиями редко имеют детей.
• Дицентрические и кольцевые хромосомы митотически нестабильны, так что шансы приобретения этих аномалий потомками очень малы.
• При сбалансированных транслокациях у мужчин их репродуктивные способности снижены незначительно. Несмотря на хорошую репродуктивную функцию, у этих лиц отмечают значительное уменьшение рождений живых младенцев и значительное увеличение случаев смерти плода, невынашивание беременности, следовательно, они обращаются по поводу самопроизвольного привычного выкидыша.
• При несбалансированных транслокациях у мужчин наблюдают не только значительное снижение репродуктивной способности, но возрастает и риск патологий у потомков.

Гормональные расстройства

Привычный самопроизвольный выкидыш возникает при многих эндокринных заболеваниях. Синдром поликистозных яичников — самое распространенное эндокринное расстройство, влияющее на женскую репродуктивную функцию. Помимо бесплодия, наблюдают более высокий риск выкидыша в I и И триместре.

Факторы, связанные с частыми выкидышами: гиперандрогения, гиперинсулинемия и/или дисфункция яичников, сопровождающаяся высокими уровнями лютеинизирующего гормона и низкими уровнями прогестерона.

У женщин с плохо контролируемым сахарным диабетом I типа (инсулинзависимый) при уровне гликилированного гемоглобина более чем в 4 стандартных отклонениях от средней величины частота потерь беременности выше. Частота потерь беременности у женщин с хорошо контролируемым сахарным диабетом аналогична женщинам без сахарного диабета. Кроме клинически явного сахарного диабета, причиной привычного самопроизвольного выкидыша может быть метаболический синдром X, состоящий из нарушения толерантности к глюкозе, гипертензии, гипертриглицеридемии и прокоагулянтного статуса с увеличенной частотой возникновения ишемической болезни сердца.
В качестве причин привычного самопроизвольного выкидыша называют нарушение функции щитовидной железы у матери. Однако легкая или субклиническая дисфункция щитовидной железы не сопровождается привычным самопроизвольным выкидышем, поскольку это чаще приводит к бесплодию. Увеличенный уровень антител к щитовидной железе связан с привычным самопроизвольным выкидышем.

Гиперпролактинемия обычно вызывает бесплодие из-за лютеолиза, однако в случаях частичного лечения картина может смениться на потерю беременности.

В редких случаях у пациенток с нелеченной гиперплазией надпочечников увеличена частота привычного самопроизвольного выкидыша из-за гиперандрогении. С другой стороны, начинающаяся Аддисонова болезнь тоже вызовет привычный самопроизвольный выкидыш, у пациенток часто определяют низкое АД и гиперпигментацию.

Преждевременное угасание функции яичников — важный фактор, ответственный за привычный самопроизвольный выкидыш вследствие снижения функции яичников и плохого качества яйцеклеток. Женщины, у которых уровни фолликуло-стимулирующего гормона колеблются в пределах 10-40 мМЕ/мл, не только испытывают трудности с зачатием, но и часто теряют беременность.

Анатомические аномалии

Анатомические аномалии матки и шейки матки поддаются хирургическому лечению. Анатомическая аномалия матки — основная причина привычного самопроизвольного выкидыша приблизительно у 15% пар (каждая 6-я). К ним относят следующие.

• Дефекты слияния мюллеровых протоков — матка с перегородкой, однорогая матка и двурогая матка с разным размером рогов.
• Приобретенные анатомические дефекты — субмукозные и интрамуральные фибромиомы, полипы эндометрия и синдром Ашермана.
• Маленькая трубчатая полость матки — результат воздействия диэтилстилбэстрола во внутриутробном периоде или генитального туберкулеза.
• Цервикальную недостаточность диагностируют по выявлению укорочения шейки матки при УЗИ. Она может быть первичной, обусловленной врожденной несостоятельностью циркулярных мышц или вторичной формирующейся в результате повторных расширений шейки матки и сочетаться с однорогой или двурогой маткой.

Тромьофилии

Это редкие наследственные заболевания, предрасполагающие к венозному и артериальному тромбозу. Они вызывают неадекватное кровообращение в плаценте из-за тромбоза сосудистой сети и приводят к неблагоприятным исходам беременности — привычному самопроизвольному выкидышу, смерть и плода и отслойке плаценты.

Врожденные тромбофилии таковы.

• Резистентность к активированному протеину С (APCR) из-за Лейденской мутации фактора V. Одиночная миссенс-мутация гена фактора V вызывает 90% случаев APCR и отмечена у 5% британцев.
• Дефицит антитромбина III встречают у 32-51% пациентов с тромбофилией.
• Дефицит протеина С и протеина S. Дефицит протеина С имеют 22% пациентов с тромбофилией, дефицит протеина S - 12-17%.
• Мутация гена протромбина G 20210А приводит к повышенным уровням протромбина и имеется у 2% британцев.
• Гомозиготность по термолабильной мутации метилентетрагидрофолат редуктазы, вызывающая гипергомо-цистинемию.

Самая распространенная приобретенная тромбофилия — антифосфолипидный синдром.

Системные заболевания

Тяжелые заболевания матери — эссенциальная гипертензия, сердечные заболевания, хронические легочные заболевания и хронический нефрит — важные причины привычных самопроизвольных выкидышей. Беременность у резус-сенсибилизированной женщины с высоким титром анти-D антител тоже приводит к привычной потере беременности. В прошлом важной причиной привычного самопроизвольного выкидыша были системные инфекции, такие как сифилис. В настоящее время рецидивирующие выкидыши вызывают болезнь Лайма и токсоплазмоз. Бактериальные инфекции, например Brucella abortus, тоже приводят к привычному самопроизвольному выкидышу.

Инфекции половых путей

Мочеполовой туберкулез классически связан с бесплодием, но может вызывать рецидивирующую внематочную беременность и привычный самопроизвольный выкидыш. В настоящее время в список причин привычного самопроизвольного выкидыша, рецидивирующих преждевременных родов и преждевременного разрыва плодных оболочек включен бактериальный вагиноз.

Смешанные причины

Гипергомоцистинемия связана с тромбозом и имеет генетическое или диетическое происхождение. Назначение фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12 помогает снизить уровни гомоцистеина. Чрезмерное курение, прием алкоголя и использование рекреационных наркотиков вызывают привычный самопроизвольный выкидыш. Другие факторы — длительное воздействие облучения и наркозных газов, пестицидов и прочих токсинов окружающей среды.

Идиопатические

В настоящее время во многих случаях не представляется возможным четко объяснить причину привычных самопроизвольных выкидышей. Имплантация — сложный процесс, включающий синхронизацию созревания эндометрия и оплодотворения, экспрессию генов НОХ-А 10 в эндометрии, образование пиноподов, наличие противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины 4, 6 и 10, лейкоз-ингибирующего фактора (LIF) и трансформирующего ростового фактора бета (TGF- Р). Нарушения любого из составляющих компонентов приводят к потере беременности в раннем сроке. Отсутствие в эндометрии цитокина лейкоз-ингибирующего фактора связано с привычными самопроизвольными выкидышами у мышей, но точную роль у людей еще предстоит выяснить. Аномалии других цитокинов в эндометрии — объект текущего исследования привычных самопроизвольных выкидышей.

Привычные самопроизвольные выкидыши имеют много причин, одни из которых хорошо понятны, другие — нет. Некоторые из них — тромбофилии, иммунологические, гормональные или анатомические причины — излечимы. Генетические причины изучены лучше всего, их лечение проводят экстракорпоральным оплодотворением с предимплантационной генетической диагностикой. Аномальная цитокиновая среда может быть причиной некоторых, не объясненных до настоящего времени, привычных самопроизвольных выкидышей.