Развитие половых органов у плода по неделям

Определение пола

Репродуктивная медицина не появилась бы, не будь у человека полового диморфизма. Он проявляется спустя несколько недель после зачатия, а на ранних стадиях развития фенотип у эмбрионов обоего пола одинаковый. Половая дифференцировка у человека представляет собой цепь событий, определяемую сочетанием половых хромосом, образовавшимся в результате оплодотворения. Нарушение любого из звеньев этой цепи чревато пороками развития половых органов. Патогенез этих пороков можно понять, только зная, как развивается половая система.

У млекопитающих генетический пол в норме определяется тем, какую половую хромосому несет оплодотворивший яйцеклетку сперматозоид. Этот хорошо известный факт был установлен в начале прошлого столетия, когда стало ясно, что половую принадлежность определяет кариотип. Наличие в нем Y-хромосомы приводит к развитию мужского фенотипа, а ее отсутствие — женского. Было сделано предположение, что на Y-хромосоме расположен специфический ген, продукт которого обусловливает развитие плода по мужскому типу. Таким образом, наличие Y-хромосомы приводит к дифференцировке индифферентной половой железы в яичко, а не в яичник.

Роль Y-хромосомы в определении пола видна на классическом примере синдромов Клайнфельтера и Тернера. Синдром Клайнфельтера возникает при кариотипе 47,XXY; наличие двух Х-хромосом не препятствует формированию мужского фенотипа. Больные с синдромом Тернера имеют кариотип 45,X и женский фенотип. Известно также о существовании женщин с кариотипом 46,XY и мужчин с кариотипом 46,XX. Причиной подобного несоответствия генетического и фенотипического пола служит утрата или добавление участка Y-хромосомы, ответственного за определение пола. Полагают, что добавление этого участка происходит в результате кроссинговера во время мейоза, а утрата может быть следствием мутации.

При картировании участка Y-хромосомы, ответственного за определение пола, был выделен и клонирован ген SRY. Этот ген найден у мужчин с кариотипом как 46,XY, так и риотипом 46,XY, имеющих женский фенотип, обнаружены мутации этого гена. В опытах на мышах показано, что наличие гена SRY — достаточное условие для проявления мужского фенотипа. После встраивания в геном XX гена sry (аналога человеческого гена SRY) мышата развивались как самцы, несмотря на отсутствие всех остальных генов Y-хромосомы. Ген SRY кодирует фактор транскрипции, регулирующий работу генов, ответственных за развитие яичек. Однако для того, чтобы в яичке происходил сперматогенез, необходимы и другие гены, расположенные на Y-хромосоме, поэтому такие трансгенные мыши бесплодны.

Развитие половых желез

Половые железы человека развиваются из индифферентной гонады, которая в процессе дифференцировки может стать или яичником, или яичком. Это уникальное явление в эмбриологии человека — как правило, нормальное развитие зачатка органа строго детерминировано и может идти только в одном направлении. Выбор пути, по которому пойдет развитие половой железы, определяется продуктом гена SRY. Развитие других половых органов, описанное ниже, напрямую не зависит от кариотипа, а определяется наличием мужских или женских половых желез. Половая железа развивается из полового тяжа, расположенного вблизи от первичной почки, которая в свою очередь участвует в формировании половых органов. Половой тяж появляется в мезодерме на 4-й неделе, а к 5— 6-й неделе в него начинают мигрировать половые клетки. К. 7-й неделе половой тяж начинает дифференцироваться в яичко или яичник: из его целомического эпителия вглубь мезенхимной стромы врастают половые шнуры, в которых располагаются половые клетки. Если половые клетки не развиваются и не проникают в половой тяж, то половая железа не образуется.

В эмбриогенезе половой диморфизм впервые проявляется на стадии образования половых шнуров. У эмбриона мужского пола половые шнуры продолжают пролиферировать, а у эмбриона женского пола они подвергаются дегенерации.

При развитии эмбриона женского пола первичные половые шнуры дегенерируют, и на их месте из мезотелия полового валика формируются вторичные (кортикальные) половые шнуры. Эти шнуры неглубоко врастают в мезенхиму яичника, оставаясь в корковом веществе, где располагаются женские половые клетки. В процессе эмбриогенеза вторичные половые шнуры не образуют разветвленную сеть, а разделяются на островки, окружающие половые клетки. В дальнейшем из них образуются фолликулы, причем эпителиальные клетки шнуров превращаются в гранулезные клетки, а клетки мезенхимы — в текоциты.

Изначально половые клетки образуются вне половых желез и затем мигрируют к месту их развития, давая начало либо яйцеклеткам, либо сперматозоидам. Это обеспечивает изоляцию половых клеток от стимулирующих сигналов и предотвращает их преждевременную дифференцировку. По мере того как в половом валике из мезодермы, выстилающей брюшную полость, формируется индифферентная гонада. В гонаде они проникают в медиальную часть половых валиков, где, взаимодействуя с другими клетками, формируют половые железы. Механизмы, контролирующие миграцию и пролиферацию половых клеток, до конца не изучены. В экспериментах на мышах показано, что в этом процессе определенную роль играют белок Kit и его рецепторы. Показано, что этот белок экспрессируется в мигрирующих половых клетках, в то время как его лиганд, или фактор стволовых клеток, экспрессируется вдоль всего пути миграции половых клеток. Мутация любого из генов, ответственных за выработку этих белков, может привести к уменьшению числа половых клеток, попадающих в половой тяж, что указывает на необходимость в сигналах, натравляющих половые клетки к месту назначения.

Развитие внутренних половых органов

Внутренние половые органы развиваются из половых протоков. Парные вольфовы, или мезонефрические, протоки представляют собой протоки первичной почки, которая существует только в эмбриональном периоде. Они открываются в клоаку. Латерально от их краниальных отделов из впячиваний целомического эпителия закладываются мюллеровы, или парамезонефрические, протоки, которые сливаются по средней линии и также открываются в клоаку. Некоторые специалисты полагают, что мюллеровы протоки являются производными вольфовых. Вольфов проток направляет развитие мюллерова протока.

Для формирования мужских внутренних половых органов необходимы тестостерон, секретируемый клетками Лейдига, и антимюллеров гормон, секретируемый клетками Сертоли. В отсутствие тестостерона происходит дегенерация вольфовых протоков, а в отсутствие антимюллерова гормона эти протоки персистируют.

В реализации эффектов тестостерона важную роль играют андрогеновые рецепторы. Это хорошо видно у больных с полной резистентностью к андрогенам (тестикулярной феминизацией). Такие больные имеют кариотип 46,XY и, следовательно, ген SRY, а значит, яички у них нормально развиты и вырабатывают тестостерон.

В противоположность вольфовым протокам, для развития мюллеровых протоков специальные стимулы не нужны. Однако у эмбриона мужского пола эти протоки дегенерируют и рассасываются. Как уже упоминалось, для этого необходим антимюллеров гормон. Он вырабатывается клетками Сертоли и представляет собой гликопротеид, состоящий из 560 аминокислот, принадлежащий к семейству трансформирующих факторов роста.

Если половая железа отсутствует (т. е. ни тестостерон, ни антимюллеров гормон не вырабатываются), то внутренние половые органы развиваются по женскому типу. У больных с тестикулярной феминизацией имеются яички, которые вырабатывают антимюллеров гормон, поэтому мюллеровы протоки дегенерируют. Таким образом, с одной стороны, тестостерон не стимулирует дифференцировку вольфовых протоков, а с другой стороны, мюллеровы протоки также не дифференцируются, поскольку этому препятствует антимюллеров гормон.

Высоким уровнем анти мюллерова гормона ранее пытались объяснить агенезию производных мюллеровых протоков у больных синдромом Майера—Рокитанского—Кюстера. Но молекулярные исследования не подтвердили наличия каких-либо делеций или полиморфизма гена MIS, также как не было продемонстрировано повышенной секреции либо экспрессии антимюллерова гормона у взрослых больных.

Для развития матки необходима секреция эстрогенов, воздействующих на эстрогеновые рецепторы. У мышей с поврежденным эстрогеновым α-рецептором имеются лишь рудиментарные половые органы, хотя можно четко различить маточные трубы, матку, шейку матки и влагалище. Недавно были описаны гены, ответственные за морфофункциональную специализацию сегментов мюллеровых протоков.

Гены, определяющие направление развития, довольно консервативны в ходе эволюции. Все многоклеточные животные обладают примерно одинаковым набором генов. Гены, содержащие гомеобокс (гены НОХ), определяют дифференцировку и специализацию осевых структур зародыша у всех высших многоклеточных животных. Мюллеровы и вольфовы протоки как раз и представляют собой такие недифференцированные оси. Гены НОХ обеспечивают дифференцированную сегментацию зародыша и развитие осевых структур.

Основа открытия генов НОХ была заложена более 100 лет назад, когда Уильям Бэтсон описал у плодовой мушки случай превращения одного органа в другой. Это явление получило название гомеозис. Около 20 лет назад была найдена генетическая основа гомеозиса — мутации, в особых генах, содержащих гомеобокс (генах НОХ). Мутации в этих генах часто приводили к замене одного органа на другой; в результате появилась концепция, что они служат основными регуляторами дифференцировки тканей по всем осям тела, включая ЦНС, позвоночник, конечности и половые органы. У человека имеется 39 генов НОХ, организованных в 4 параллельных кластера: НОХА, НОХВ, НОХС и HOXD. Каждый кластер проявляет пространственную колинеарность; гены расположены на хромосоме в том же порядке, в каком они экспрессируются вдоль осей тела (от краниального отдела к каудальному).

Гены НОХ кодируют факторы транскрипции. Они контролируют экспрессию генов, точно определяя дифференцировку сегментов тела. Порядок, в котором гены НОХ экспрессируются вдоль осей тела, определяет правильное развитие соответствующих органов и структур. Гены НОХА9—НОХА13 экспрессируются в строго ограниченных зонах вдоль осей развивающихся вольфовых и мюллеровых протоков. Ген НОХА9 экспрессируется на участке мюллерова протока, дающем начало маточной трубе, ген НОХА 10 — в развивающейся матке, НОХА И — в зачатке нижнего сегмента матки и ее шейки, а НОХА 13 — на месте будущей верхней части влагалища. Экспрессия этих генов на соответствующих участках мюллеровых протоков обеспечивает правильное формирование половых органов. Гены НОХС и HOXD также экспрессируются в мюллеровых протоках и, по-видимому, тоже вносят свой вклад в развитие их производных.

Роль генов НОХ в развитии репродуктивной системы человека можно показать на примере женщин, имеющих мутации гена НОХА 13. У некоторых из этих женщин наблюдается так называемый кисте-стопо-маточный синдром. Для него характерно нарушение слияния мюллеровых протоков, приводящее к развитию раздвоенной или двурогой матки (см. ниже).

Прием нестероидного эстрогена диэтилстильбэстрола во время беременности приводит к порокам развития половых органов у плода. По-видимому, эти пороки обусловлены нарушением экспрессии генов НОХ и других генов, контролирующих развитие. Так, показано, что этот препарат влияет на экспрессию генов НОХА в мюллеровых протоках. Под воздействием диэтилстильбэстрола в матке усиливается экспрессия гена НОХА9, а экспрессия генов НОХАЮ и НОХА11, наоборот, уменьшается. В результате матка может приобретать черты тех структур, развитие которых в норме контролируется геном НОХА9, т. е. маточных труб.

Приблизительно на 9-й неделе беременности, после слияния мюллеровых протоков и образования рогов матки, каудальный отдел мюллерова протока соприкасается с мочеполовым синусом. Это стимулирует пролиферацию энтодермы с образованием мюллеровых бугорков, из которых формируются пазушно-влагалищные луковицы. Дальнейшая пролиферация энтодермы приводит к формированию влагалищной пластинки. К 18-й неделе беременности в пазушно-влагалищной луковице формируется полость, соединяющая мочеполовой синус с нижней частью мюллерова протока. Своды влагалища и его верхняя треть, по-видимому, развиваются из мюллеровых протоков, а нижние две трети — из пазушно-влагалищных луковиц. Девственная плева состоит из остатков ткани, отделяющей мочеполовой синус от полости влагалища. Она состоит из клеток, берущих начало от клеток влагалища и мочеполового синуса.

Развитие наружных половых органов

На 4-й неделе клетки мезенхимы мигрируют в область клоаки и образуют парные складки. В месте схождения этих складок образуется половой бугорок, из которого развивается или клитор, или половой член.

У новорожденных мальчиков с дефицитом 5а-редуктазы вырабатывается как тестостерон, так и антимюллеров гормон.